Synthesis of spirocyclic scaffolds by aminoallylation/RCM sequence and approach toward the total synthesis of the Macrolide Dictyostatin

Abstract

Die Dissertation besteht aus zwei Teilen. Der erste Teil beschäftigt sich mit der Synthese von spiroverknüpften Scaffolds. Heterozyklische Spiroverbindungen sind für Medizinische Chemie wegen ihrer potentiellen Mehrzahl durch Derivatisierung und wegen ihrer besonderen Orientierung der Ringe im Raum interessant. Vor kurzem wurde die Ringschluss Metathese Reaktion als direkter Zugang zu den spirozyklischen Systemen anerkannt. Wir fanden heraus, dass die Sequenz der Aminoallylierung von zyklischen Keton mit Carbaminsäureester und Allyltrimethylsilan mit Zugabe von Bortrifluorid-diethylether Komplex und darauf folgender Alkylierung mit -Brommethylacrylsäure Methylester und anschließendem Ringschluss Metathese bietet einen effizienten und innovativen Weg zum stickstoffhaltigen spirozyklischen Scaffolds. Im Gegenzug zu den früher mit ähnlichen Methoden synthetisierten Verbindungen, besitzen unsere Scaffolds eine funktionalisierte Doppelbindung, welche für weitere Derivatisierungen geeignet ist. Mehrere Substanzen, die geschützte Stickstoffatome in verschiedenen Ringpositionen enthalten, wurden in Grammmenge synthetisiert. Um das synthetische Potential von hergestellten ,-ungesättigte Ester darzustellen, wurden sie mittels einer Sequenz von Verseifung, Acylazid-Darstellung, Curtius-Umlagerung und Hydrolyse von ungesättigten Isocyanide zu den spirozyklischen Ketonen umgewandelt. Obwohl diese Sequenz aus vier chemischen Stufen besteht, kann sie innerhalb eines Tages gefertigt werden, da man keine Isolierung oder Reinigung der Zwischenstufen zu machen braucht. Die Ausbeuten für die Endprodukte sind generell gut und nicht besonders abhängig von Substituenten und Schutzgruppen. Es wurde gezeigt, dass die Synthese von den verschiedenen Substanzklassen (Ketone, ungesättigte und gesättigte Ester) mit Hilfe der entwickelten Methodologie möglich ist. Verschiedene Beispiele von Derivatisierung von hergestellten Scaffolds durch Amidbildung und Grignard-Reagenz Addition wurden gemacht. Von den betroffenen Addukt bekam man durch Entschützen der Benzyloxycarbonyl-Gruppe das Aminoalkohol, welches eine -Phenethylamin Untereinheit enthält und für weitere Derivatisierungsreaktionen nützlich ist. Bevor diese Methode beschrieben wurde, kannte man keine Methodologie für Darstellung der spirozyklische Verbindungen mit selektiven funktionalisierbaren Doppelbindungen und Variationen in Positionen der Stickstoffatome. Deswegen sind diese Ergebnisse eine wertvolle Einbringung in die moderne Organische Chemie. In dem zweiten Teil der Arbeit geht es um eine Totalsynthese des Naturstoffes Dictyostatin. Diese Verbindung ist sehr zelltödlich gegen verschiedene Krebszellen, aber die biologischen Untersuchungen sind schwierig wegen extrem geringen Mengen in Organismen. Gesamt gesehen entwickelten wir eine effiziente Synthese von dem oberen Fragment des Dictyostatins (C10-C23), welches ungefähr 2/3 von der Kohlenstoffkette enthält. Die Schlüsselreaktionen in dieser Synthese sind enzymatische Desymmetrisierung, anti-selektive Allenylzinkat Addition, Acylierung von einer Alkyllithium-Verbindung mit Weinreb Amid, syn-selektive Reduktion von -Hydroxyketon und stereospezifische Reduktion von Alkinyljodid zu einem Z-vinyljodid. Die Synthese von einem wichtigen chiralen Aldehyd von racemischen 2,4-Dimethyl-1,5-Pentandiol wurde ohne Benutzung der Säulenchromatographie gemacht. Mit Hilfe folgender Marschall Reaktion war es uns möglich ein vier-Kohlenstoffatome-Baustein in einem chemischen Schritt anzuknüpfen. Allgemein wurden fünf von acht chirale Zentren in obere Einheit durch enzymatisch katalysierte Reaktionen (kinetische Spaltung von Alkohohl, Desymmetrisierung von meso-Diol) erhalten. Die syn-selektive Reduktion wurde im zwischenstufigen Ketol nach einer einfachen Vorschrift mit Hilfe von verkäuflichen DIBAL-H durchgeführt. Es wurde eine detaillierte Studie über Zusammenknüpfung der Untereinheiten gemacht. Verschiedene organometallische Spezies wurden aus Vinyljodid hergestellt. Dabei fanden wir heraus, dass nur die Addition von Vinylzinkat mit betroffenen Aldehyd zum erwünschten Produkt führte mit einer geringen aber reproduzierbaren Ausbeute. Andere Reagenzkombinationen waren erfolglos vermutlich wegen sterischen Hinderung durch große TBS-Schutzgruppe, die sich in der Nähe von C10-C11-Doppelbindung aufhält. Wegen der unerwarteten Isomerisierung der sensiblen Z-Dienoat-Doppelbindung unter Yamaguchi Bedingungen für Veresterungs- und Makrolaktonisierung-Reaktionen konnte die Dictyostatin-Synthese nicht abgeschlossen werden, stattdessen wurde eine noch unbekannte Dictyostatin-Analoge hergestellt. Weiterhin wurde ein alternativer Weg zum terminalen Z-Dien-Einheit entwickelt. Eine Kombination von Stork-Zhao Olefinierung und Stille Kreuzkupplungsreaktion mit Tributylvinylzinn führte sicher zum gewünschten Produkt mit einer guten Ausbeute. Diese Ergebnisse sollten einen Fundament für eine erfolgreiche Dictyostatin-Synthese in unserem Labor bilden.

This dissertation consists of two separate parts. The first one is dealing with synthesis of the spirocyclic scaffolds. The spiroheterocyclic compounds represent some interest for medicinal chemistry. Recently, ring closing metathesis reaction was recognized as straightforward approach toward spirocyclic systems. We found that the tactical sequence of aminoallylation of a cyclic ketone with an ester of carbaminic acid and allyltrimethylsilane in presence of boron trifluoride etherate, followed by alkylation with methyl α-bromomethylacrylate and ring closing metathesis reaction provides an efficient and innovative route to nitrogen containing spirocyclic scaffolds. In contrast to substances prepared earlier by similar methods, our scaffolds possess a functionalized double bond suitable for further derivatization. A number of substrates, containing protected nitrogen atoms in different positions of the ring, were synthesized in gram scale quantities. To illustrate the synthetic potential of the prepared α,β-unsaturated esters they were converted to spirocyclic ketons via sequence of saponification, acylazide formation, Curtius rearrangement and hydrolysis of unsaturated isocyanate. Although this sequence includes four chemical steps, no isolation or purification of intermediates is required, thus all operations can be done in one day. The yields for the final products are generally good and do not vary much with substituent or protection groups. The synthesis of the different classes of compounds (unsaturated ester, saturated ester and ketones) was shown to be possible by the developed methodology. Examples of derivatization of the prepared scaffolds via amide formation and Grignard reagent addition were also made. From the corresponding adduct the aminoalcohol was obtained by deprotection of benzyloxycarbonyl group, which contains a β-phenethylamine motif and could serve as a useful scaffold for further derivatization reactions. Before this method was described there was no methodology known to provide spirocyclic compounds with a selectively functionalizable double bond and variations in the position of the nitrogen as well. Therefore, the obtained results represent a valuable contribution to the field of modern organic chemistry. The second part of the work is devoted to the novel approach toward total synthesis of the marine natural product dictyostatin. This compound is highly cytotoxic against various cancer cell lines but its biological studies are hampered by an extremely low natural abundance. In summary, we developed an efficient synthesis of the top fragment of dictyostatin (C10-C23), which constitutes approximately 2/3 of the carbon backbone of the molecule. The key steps in this synthesis were an enzymatic desymmetrization, anti-selective allenylzincate addition, acylation of an alkyllithium compound with a Weinreb amide, syn-selective reduction of β-hydroxyketone, and stereospecific reduction of alkynyl iodide to Z-vinyl iodide. The synthesis of important chiral aldehyde from racemic 2,4-dimethy-1,5-pentanediol was performed without using column chromatography. Followed application of the Marshall reaction allowed us to introduce a four carbon building fragment in one chemical step. All in all, five of eight chiral centers in top fragment were essentially obtained via enzyme catalyzed reactions (kinetic resolution of acetate, desymmetrization of meso-alcohol). Syn-selective reduction on intermediate ketol was performed by a very simple protocol using commercially available DIBAL-H. A detailed study of fragment assembly was performed. Various organometallic species were prepared from vinyl iodide and it was found that only addition of the vinyl zincate to corresponding aldehyde provided the desired coupling product with moderate but reproducible yield. Failure of other reagent combinations can be explained by sterical hindrance from the bulky TBS protection group near the C10-C11 double bond. Unexpected difficulties, associated with isomerization of the sensitive Z-dienoate double bond, were identified when esterification and macrolactonization reactions under Yamaguchi conditions were attempted. Futhermore, an alternative pathway for installation of the terminal Z-diene unit was developed. Combination of a Stork-Zhao olefination followed by Stille cross-coupling reaction with tributylvinylstannane provided the desired compound reliably with good yield. These findings should provide ground for the successful dictyostatin synthesis in our laboratory.