SLICK - New Methods for Protein-Carbohydrate Docking

Abstract

In drug design, the prediction of the binding mode of drug-like substances in the binding site of a receptor is one of the most important tools. Over the last years, many different approaches have been developed and applied successfully to a number of substances. However, some classes of substances are still hard to predict with docking techniques. One very important class of such molecular complexes is the domain of carbohydrates binding to proteins.

This thesis introduces an approach to protein-carbohydrate docking. The method is based on thorough analysis of those interactions, which are important for protein-carbohydrate complexes. Computational models of these effects are employed for creating a scoring and an energy function for this kind of complexes. By integrating these functions into a docking programme, the effectiveness of this new approach is proven.

After a brief introduction into the problem addressed by this theses, the biochemical background of protein-carbohydrate complexation is explained. The main characteristics of such complexes, which are the basis for the development of the functions, are detailed. Furthermore, physical models for the atomic interactions that are deemed important for protein-carbohydrate complexes are explained. Based on these interactions, the SLICK package, consisting of an energy function and a scoring function is developed. The effectiveness of both functions is proven. Eventually, their effectiveness in protein-carbohydrate docking is shown by integrating SLICK into a molecular docking programme.

In der Wirkstoffentwicklung ist das so genannte Docking, also die Vorhersage des Bindungsmodus wirkstoffähnlicher Moleküle an einen Rezeptor, ein wichtiges Werkzeug. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Methoden und Ansätzen entwickelt und für eine Reihe von Wirkstoffklassen erfolgreich eingesetzt. Jedoch gibt es immer noch Bereiche, in denen Dockingverfahren scheitern. Eine wichtige Klasse von Molekülkomplexen, die mit Dockingverfahren immer noch schwer zu handhaben sind, stellen zuckerbindende Proteine dar.

Die vorliegende Arbeit stellt einen Ansatz vor, der das Docking von Zuckern an Proteine ermöglicht. Dieses Verfahren basiert auf einer genauen Analyse der für Protein-Zucker-Komplexe wichtigen Wechselwirkungen und der Modellierung jener Eigenschaften in Form einer Energie- und einer Scoringfunktion. Es wird gezeigt, dass durch die Einbettung dieser beiden Funktionen in ein Dockingprogramm eine automatische Vorhersage des Bindungsmodus von Protein-Zucker-Komplexen möglich wird.

Nach einer knappen Einführung in das zu behandelnde Problem beleuchtet diese Arbeit den biochemischen Hintergrund der Bindung von Zuckern an Proteine. Dabei werden die Hauptmerkmale erläutert, die für die Entwicklung eines Dockingverfahrens von Bedeutung sind. Desweiteren werden physikalische Modelle für die für Protein-Zucker-Komplexe charakteristischen atomaren Wechselwirkungen behandelt. Aufbauend auf diesen Modellen werden Scoring- und Energiefunktion entwickelt, die zusammen das Paket SLICK bilden. Es wird gezeigt, dass die Scoringfunktion in der Lage ist, aus einer großen Menge von Dockingkandidaten viel versprechende Strukturen herauszufiltern. Anschließend wird die Vorhersagequalität der Energiefunktion statistisch anhand verfügbarer experimenteller Daten analysiert. Schließlich wird durch die Integration von SLICK in ein Dockingprogramm nachgewiesen, dass mit Hilfe der in dieser Arbeit entwickelten Verfahren das bisher schwierige Problem des Dockings von Zuckern an Proteine lösbar wird.