Computer unterstützte Arzneiformenentwicklung am Beispiel schmelzextrudierter Matrix-Retardpellets auf Basis eines kationischen Polymethacrylats

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wird dargestellt, wie durch den gezielten Einsatz von Computersimulationen bei der Beschreibung von Materialeigenschaften eine Optimierung der notwendigen Versuche und eine Reduktion der zur Erstellung einer Ausgangsrezeptur benötigten Substanzmengen erreicht werden kann. Dies wird unter anderem durch die Berechnung der Partiallöslichkeiten der zur Verfügung stehenden Ausgangssubstanzen, sowie der freien Mischungsenergie potentieller Kombinationen der Substanzen erreicht. Die Molekular-Dynamic-Simulation (MD) zeigt, dass sich in dem zur Anwendung kommenden kationischen Polymethacrylat Eudragit RS (ERS) der Weichmacher Triethylcitrat (TEC) am besten und der Wirkstoff Theophyllin (THEO) am schlechtesten löst. Diese Kombination verspricht die zuverlässigste Einarbeitung von hohen Wirkstoffanteilen in einer gegenüber Phasentrennung stabilen Polymermatrix. Eine experimentelle Überprüfung der Simulationsdaten bestätigt die theoretischen Befunde dieser computerbasierten Mischungsanalyse. Mit dem Matrixpolymer ERS und dem Weichmacher TEC werden nachfolgend durch Schmelzextrusion Retardmatrix Pellets mit einem THEO Gehalt von 50 bis 70 % (m/m) hergestellt sowie die Abhängigkeiten der Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform untersucht. Es wird gezeigt, dass die Freisetzung des Wirkstoffs aufgrund der Herstellungsmethode anisotrop erfolgt sowie abhängig von der Pelletdimension, der Glasübergangstemperatur der Matrix und vom Anteil an Wirkstoff in der Matrix ist. Die kumulative Freisetzung aus der Matrix liegt abhängig von diesen Größen nach 8 Stunden in vitro Freisetzung zwischen 30 und 100 %. Mit Hilfe der Weibull Verteilungsfunktion können die Freisetzungsdaten von Beginn bis zum Ende der Freisetzung ohne Datenverlust parametrisiert werden. Das Ausmaß des Einflusses von Pelletgröße und Glasübergangstemperatur der Matrix auf die parametrisierten Freisetzungsdaten wird analysiert und quantifiziert. Aus den einzelnen quantitativen Einflüssen wird beispielhaft für 60 % Wirkstoffgehalt ein kombiniertes Vorhersagemodell der Freisetzung aus der Matrix erstellt. Durch die Veränderung der Tg und der Pelletdimension lässt sich damit in weiten Grenzen gezielt das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung sowie die Freisetzungskinetik steuern. Die Validität der Vorhersage wird durch die Freisetzungsvorhersage von zuvor nicht untersuchten Proben bestätigt. Im Rahmen des Vorhersagemodells wird zusätzlich eine Methode zur Abschätzung der für die Wirkstofffreisetzung entscheidenden Tg mittels MD - Computersimulation der weichmacherhaltigen Polymermatrix erstellt. Auf diesem Wege kann damit, unabhängig von der Möglichkeit experimentelle Untersuchungen durchzuführen, eine Vorhersage des Einflusses von Rezepturveränderungen erfolgen. Die in der vorliegenden Arbeit zur Anwendung kommende Kombination von experimentellen und computerbasierten Methoden ermöglicht eine umfassende und zuverlässige Beschreibung der untersuchten Arzneiform. Mittels der beiden in der Arbeit zur Anwendung kommenden Computersimulationsmethoden (Mischungsanalyse und Berechnung der Glasübergangstemperatur der Retardmatrix) kann nicht nur die Auswahl geeigneter Rezeptursubstanzen, sondern auch die Abschätzung des Freisetzungsverhaltens einer fiktiven Rezeptur zu einem Zeitpunkt erfolgen, an dem noch keine ausreichenden Substanzmengen für Laborversuche zur Verfügung stehen. Das semi-empirische Vorhersagemodell der Wirkstofffreisetzung ermöglicht mit einem geringen experimentellen Aufwand das erstellte Matrixsystem zu beschreiben und ist dabei dennoch mit der der Freisetzung zugrunde liegenden physikalischen Wirkstoffdiffusion verknüpft.

In this dissertation it is shown how the systematic use of computional materials science molecular simulation can on one hand lead to an optimization of the experiments done and on the other hand to a reduction of the amount of excipients and active pharmaceutical ingredient (API) needed for the development of a formulation. This is achieved by the calculation of the partial solubility parameters and the subsequent calculation of the free energy change of mixing of hypothetical mixtures of the included substances. Based on molecular dynamic simulation (MD), the calculation shows the best miscibility of the plasticiser triethyl citrate (TEC) and the applied cationic polymethacrylate Eudragit RS (ERS), whereas the formation of a solution of the API theophylline (THEO) and ERS is not possible. The combination of these three substances promises the most stable incorporation of high amounts of crystalline API into a polymermatrix that is stable against phase separation. These findings based on energetic calculations are verified by experimental results. Subsequently using the matrix polymer ERS and the plasticiser TEC in hot melt extrusion, sustained release matrix pellets containing 50 to 70 % (w/w) THEO are produced to analyse possible influences on the dissolution properties of the dosage form. It is shown that the release of the API is, resulting from the production method, anisotropic. The remaining factors influenceing the dissolution properties are shown to be: pellet dimensions, glass transition temperature Tg of the matrix and the amount of the incorporated API. Depending on the factors, the cumulative release of THEO after 8 hours of dissolution is between 30 and 100 %. Using the Weibull distribution function, the complete dissolution data is parametrised without loss of any data. The extent of the effect of pellet dimensions and the Tg of the matrix on the parametrised data is analysed and quantified. Based on each quantification, a combined drug release prediction model is exemplarily calculated for 60 % of incorporated THEO. The prediction model allows, distinctive changes of the resulting dissolution profiles in an expansive range. The prediction model is verified by using pellets that were not used for the development of the model. Using MD simulations, an additional prognostic tool for the Tg of plasticiser containing polymermatrices is developed. Hence, an analysis of the influence of changes within the matrix composition can be performed without the need of experiments. The combination of the experimental and computional methods within this work enables a comprehensive and reliable characterisation of the prepared dosage form. By applying the two computional simulation methods (mixture analysis and calculation of Tg) it is possible, not only to choose the best excipient, but also to estimate the release properties of virtual compositions. This is possible at a very early point of drug dosage form development where no sufficient amount of API is available. The semiempirical API release prediction model enables the description of the sustained release matrix system with a reduced number of experiments, while still being related to the underlying physical diffusion process.