Biologically Adapted Radiotherapy on the Basis of Hypoxia Imaging with Positron Emission Tomography

Abstract

A biologically adapted radiotherapy based on hypoxia imaging with positron emission tomography (PET) is very promising due to the reduced radiosensitivity of hypoxic tumor areas.

This PhD work a link is created between dynamic PET data aquired with the hypoxia biomarker [18F]-fluoromisonidazole and an individually adapted radiotherapy approach.

A physical model that describes the transport of oxygen and nutrients in a tissue is used in order to interpret the internal structural properties of a human tumour. It is well known, that a lack of oxygen, which may result from a chaotic structural architecture of a tumour causes increased radioresistance. A non-invasive measurement of tumour hypoxia in humans can be obtained via dynamic positron emission tomography with the hypoxia-sensitive bio-marker F-MISO. In a first step, a physical transport model is developed which allows for the analysis of the uptake and distribution of the hypoxia PET tracer FMISO. The model is derived from the general Diffusion-Reaction-Equation. A Levenberg-Marquardt-algorithm is then used to fit the analytical tracer transport functions to the measurend data curves. A number of different model parameters can be determined from a fit of the model to the data curves which enable for the estimation of various functional parameters of the tumour. Thus, the model allows us to draw conclusions about the characteristic functional architecture of the underlying tumour tissue.

In a second step, a statistical analysis is carried out in order to identify the main kinetic parameters which are relevant for therapy success. To reach this goal, parameters deduced from the kinetic analysis were compared to other relevant tumour parameters. Based on findings about pridictive variables assessed by the transport model, characteristic patterns of two important parameters are investigated. Furthermore, a statistical analysis is performed in order to correlate these model parameters to RT treatment outcome.

The translation of functional imaging data into an individual prescription for RT can only be performed by a model that is capable of predicting the probability of therapy success for a patient as a function of the molecular imaging data. In step three, a tumour control probability (TCP) model is introduced. The design of the model is based on characteristic changes in the functional imaging data during the course of RT treatment. This model involves characteristic values derived from the dynamic FMISO PET data. It allows us to estimate the time a tumour needs until reoxygenation occurs. In addition, the model is calibrated by a log-likelihood fit to the binary therapy outcome data of a group of 15 patients.

The TCP model introduced in step three allows for individual and spatially varying dose prescriptions for RT treatment planning. Step four consists of a treatment planning study where two different approaches of targeted RT techniques are compared. The first approach increases the dose uniformly to a biological target volume that is delineated on the basis of the intensity distribution of a static PET image. In contrast, the second set of plans applies spatially variant doses according to the requirements of the dynamic FMISO PET images. A group of 13 patients was included into this planning study. The feasibility of individually adapted RT methods in a clinical setting were evaluated. The estimation of the potential gain of treatment success for a patient population was ad additional goal of the study.

Finally, in the context of this work, it could be shown that dynamic FMISO PET data enable us to characterise the structural architecture of the underlying tumour tissue. Furthermore, a correlation of the relevant model parameters was with radiotherapy success was found. Individually adapted hypoxia dose escalation is feasible and allows a potential increase in the population tumor control probability for head-and-neck cancer patients.

Eine biologisch adaptierte Strahlentherapie auf der Basis hypoxiesensitiver Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung ist aufgrund der erhöhten Strahlenresistenz von hypoxischen Tumorgebieten sehr vielversprechend.

In der vorliegenden Dissertationsarbeit wird eine Verbindung hergestellt zwischen PET-Bilddaten, aufgenommen mit dem Hypoxie-Biomarker [18F]-Fluoromisonidazol (FMISO), und einer individuell adaptierten Strahlentherapie.

Zur Interpretation der internen strukturellen Eigenschaften eines menschlichen Tumors wird ein physikalisches Modell verwendet, das den Transport von Sauerstoff und Nährstoffen im Gewebe beschreibt. Es ist bekannt, dass Sauerstoffmangel (hypoxia), bedingt durch chaotische Blutgefässstrukturen, in Tumoren eine erhöhte Strahlenresistenz hervorruft. Dynamische PET-Bildgebung mit Verwendung des hypoxiesensitiven Biomarkers FMISO stellt eine nicht-invasive Methode zur Messung der Tumorhypoxie dar. Im ersten Teil der Arbeit wurde in Analogie zur klassischen Reaktions-Diffusions-Gleichung ein physikalisches Transportmodell für den verwendeten PET-Marker FMISO entwickelt. Mit diesem Transportmodell ist es nun möglich, die Speicherung des Hypoxiemarkers FMISO im Gewebe und dessen zeitliche sowie räumliche Verteilung zu untersuchen. Witerhin wird ein Levenberg-Marquardt-Algorithmus verwendet, um die analytische Funktion für den FMISO-Transport an die mit PET gemessenen Zeit-Aktivitäts-Kurven zu fitten. Insgesamt werden so fünf verschiedene Parameter bestimmt, die eine Abschätzung der funktionellen Eigenschaften erlauben. Das Transportmodell ermöglicht somit, Schlussfolgerungen über die charakteristische Architektur des zugrundeliegenden Tumorgewebes, sowie der Blutgefässstruktur zu ziehen.

Der zweite Teil der Arbeit umfasst eine statistische Auswertung, um diejenigen Modellparameter identifizieren zu können, die relevant sind hinsichtlich eines Therapieerfolgs des Patienten. Dafür wurden die aus der kinetischen Auswertung gewonnenen Parameter mit anderen wichtigen Tumoreigenschaften verglichen. So konnte der prädiktive Wert zweier mithilfe des Transportmodells bestimmter Parameter nachgewiesen werden. Charakteristische Muster dieser beiden Variablen wurden dann untersucht. Ausserdem konnte eine Korrelation dieser beiden Parameter mit dem Erfolg der Strahlentherapie nachgewiesen werden.

Ein wichtiger Schritt ist die Übersetzung der Daten aus der funktionellen Bildgebung in eine individuelle Verschreibung für die Strahlentherapie. Dies kann nur erreicht werden mithilfe eines Modells, das den Therapieerfolg eines Patienten als Funktion der molekularen Bildgebungsdaten vorhersagt. Im dritten Teil der vorliegenden Dissertationsarbeit wird ein solches Tumor-Kontroll-Modell eingeführt. Das Design des Modells basiert auf charakteristischen Änderungen der funktionellen Bildgebungsdaten während dem Verlauf der Strahlentherapie. Das Modell neinhaltet ausserdem die Parameter, die anhand der dynamischen FMISO PET Daten berechnet wurden. Das entwickelte Tumor-Kontroll-Modell erlaubt eine Abschätzung der Zeit, die der Tumor bis zu einer vollständigen Reoxigenierung benötigt. Eine Kalibration dieses Modells konnte durch einen Fit an die binären Daten zum Therapieerfolg von 15 Patienten vorgenommen werden.

Mit dem hergeleiteten Tumor-Kontroll-Modell ist eine individuelle und räumlich variierende Verschreibung der Dosis für die Strahlentherapie-Planung möglich. Im letzten Teil der Arbeit wurde eine Planungsstudie durchgeführt. Im Rahmen dieser Studie wurden zwei verschiedene Ansätze einer biologisch adaptierten Bestrahlung verglichen. Die erste Möglichkeit besteht darin, eine gleichmässige Erhöhung der Dosis in einem 'biologischen' Zielvolumen vorzunehmen, welches auf der Basis einer statischen PET-Aufnahme abgegrenzt wird. Im Gegensatz dazu appliziert eine zweite Technik lokal verschiedene Strahlendosen entsprechend der Anforderungen aus den dynamischen FMISO PET Daten. Diese Planungsstudie, die für eine Gruppe von 13 Patienten durchgeführt wurde, ergab sowohl die generelle Durchführbarkeit einer lokalen Dosis-Eskalation, als auch eine potentielle Steigerung des Therapieerfolgs in einer Patientenpopulation.

Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass dynamische FMISO PET Daten eine Charakterisierung der internen Gewebestruktur eines Tumors erlauben. Ausserdem ergab sich ein direkter Zusammenhang der Modellparameter mit dem Erfolg einer Strahlentherapie. Eine individuelle Hypoxie-Dosiseskalation ist also möglich und erlaubt eine potentielle Erhöhung der Heilungschancen für Patienten mit Hals-Kopf-Tumoren.