1H MR Spectrscopy and Chemical Shift Imaging of the In Vivo Brain at 7 Tesla

Abstract

Neurotransmitters and compounds of the brain’s energy metabolism are directly linked to brain function. In vivo magnetic resonance (MR) spectroscopy is a useful method to quantify the neurochemical profiles of localized brain regions noninvasively and to provide valuable information for medical treatment or for the study of underlying mechanisms. The concentrations of substances in the brain detectable by MR, however, are at best in the range of millimols and the sensitivity of MR methods that are based on the Boltzmann spin polarization is inherently low. Most anatomical or functional structures in the brain of humans and monkeys are in the millimeter range or below. The spatial resolution that would be necessary to account for the small target dimensions could not be realized so far in humans and with current MR systems. Reasonable signal strength could only be achieved at the cost of limited spatial specificity. The spectral quality of in vivo MR spectroscopy and the amount of information available from it strongly depend on the existence and strength of potential experimental artifacts like frequency drifts, localization errors or spectral contaminations. In addition, the homogeneity of the magnetic field within the sensitive probe volume is a critical issue.

The goal of the thesis was to establish different methods for MR spectroscopy and chemical shift imaging at maximum spatial specificity and spectral quality. The methods were to be adopted for investigations of the non-human primate visual cortex, an area of intense study of the brain’s physiology and function.

To maximize the sensitivity and the quality of the MR spectra, a number of methods have been implemented and optimized. Artifact sources were analyzed and methodological corrections were proposed to overcome them. For instance, strong limitations of the MR scanner’s built-in capacity to compensate actively for inhomogeneities of the magnetic field by electrical coils were overcome by newly designed ferromagnetic permalloy assemblies. A combined modular passive (ferromagnetic) and active (electrical) shimming method was developed that provides very strong and highly accurate correction fields for the homogenization of magnetic field distributions in the in vivo brain with reasonably low experimental effort. MR spectroscopy of the macaque primary visual cortex (V1) is challenging, because of its position adjacent to the skull bone and the cortical thickness of only 1.7–2.0 mm. A dedicated 7 Tesla high field MR setup, an anesthetized monkey preparation and optimized MR methods enabled single voxel MR spectroscopy from 40 microliter volumes of V1. Due to the varying magnetic susceptibility conditions around macaque V1 this region is prone for susceptibility induced field distortions. To achieve optimal field homogeneity, field distributions were analyzed, and an appropriate shimming strategy was developed. With the established methods the successful sampling from brain regions entirely confined within V1 gray matter is now possible. Chemical shift imaging methods were implemented and optimized to permit high resolution spatial mapping of metabolite distributions from the macaque visual cortex. The feasibility of chemical shift imaging along planar slices through the brain with a spatial resolution of 1–2 mm has been shown using conventional phase encoding. In addition, Hamming acquisition weighting was provided to improve the reliability of the metabolic mapping based on its favorable imaging properties.

Applying the techniques developed in this thesis the achieved resolution limits for 1H MR spectroscopy and chemical shift imaging in monkeys were 2–3 orders of magnitude better compared to previous studies in humans. The spatial specificity now reaches the level of cortical dimensions which is the basis for the investigation of physiology and function in the primate visual system.

Neurotransmitter und Metabolite des zerebralen Energiestoffwechsels sind unmittelbar mit Hirnaktivität korreliert. In vivo Magnetresonanzspektroskopie ermöglicht eine direkte, nicht-invasive Messung einer Vielzahl dieser chemischen Komponenten von lokalisierten Bereichen des Gehirns. Die so erzielbaren Erkenntnisse sind von hohem Wert für die medizinische Diagnostik auf der einen Seite sowie für die Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen auf der anderen. Die Konzentrationen der auf diese Weise detektierbaren Substanzen im Gehirn sind jedoch sehr gering und bestenfalls im Bereich weniger Millimol. Zusätzlich ist die Sensitivität von Magnetresonanzexperimenten an sich sehr begrenzt für Techniken, die auf der Boltzmann’schen Spinpolarisation beruhen. Die Dimensionen anatomischer und funktioneller Strukturen im Gehirn von Menschen und Affen liegen im Bereich von Millimetern oder darunter. Räumliche Auflösungen, die in der Lage wären solch kleine Meßobjekte zu erfassen sind bisher und mit heutigen MR Systemen am Menschen nicht realisierbar. Ausreichende Signalstärken konnten nur auf Kosten einer limitierten räumlichen Auflösung erreicht werden. Die spektrale Qualität von in vivo MR Spektren und der daraus zu erzielende Informationsgehalt hängen maßgeblich von der Existenz und Größenordung potentieller Meßartefakte wie Frequenzverschiebungen, Lokalisierungsfehlern und spektralen Verunreingungen ab. Inhomogenitäten des Magnetfeldes innerhalb des betrachteten Raumbereiches stellen ein weiteres, grundlegendes Problem dar.

Das Ziel dieser Arbeit war die Etablierung von Methoden für MR Spektroskopie und spektroskopische Bildgebung mit maximaler räumlicher Spezifität und bestmöglicher spektraler Qualität. Diese waren so anzupassen, daß Untersuchungen der Sehrinde des nicht-menschlichen Primaten und die Erforschung von Hirnphysiologie und -funktion in diesem Bereich des Gehirns ermöglicht werden.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene MR spektroskopische Methoden implementiert und bzgl. der speziellen Erfordernisse optimiert. Artefaktquellen wurden analysiert und methodische Korrekturen wurden vorgeschlagen, diese zu minimieren oder zu beheben. So wurden etwa starke Limitierungen zur aktiven Homogenisierung von Magnetfeldverteilungen mittels elektrischer Spulen des MR Tomographen durch eine neue Entwicklung von modularen, ferromagnetischen Mu-Metall-Anordnungen gelöst. Durch die Kombination von Methoden zur (ferromagnetischen) passiven und (elektronischen) aktiven Magnetfeldmodulierung ist es nun möglich, mit vertretbarem Aufwand sehr starke und trotzdem sehr präzise Magnetfeldverteilungen zur Korrektur von Feldinhomogenitäten im in vivo Gehirn zu generieren. MR Spektroskopie in der primären Sehrinde (V1) im Makaken ist eine besondere Herausforderung wegen der unmittelbaren Nähe von V1 zum Schädelknochen und weil die kortikale Dicke in diesem Bereich lediglich 1.7–2.0 mm beträgt. Die Verwendung eines spezialisierten 7 Tesla Hochfeld MR Tomographen, eine Anästhesiepräparation der Versuchstiere und optimierte MR Methoden waren nötig, um volumenselektive MR Spektroskopie aus 40 Mikroliter kleinen Volumina von V1 zu ermöglichen. Aufgrund der Regionen unterschiedlicher magnetischer Suszeptibilitäten im Bereich von Kortex, Schädelknochen und der den Kopf umgebenden Luft werden insbesondere dort Feldverzerrungen beobachtet. Die auftretenden Magnetfeldinhomogenitäten im Bereich der primären Sehrinde wurden daher vermessen, analysiert und es konnte eine Strategie vorgeschlagen werden, diese effizient zu minimieren. Mit den hier etablierten Methoden sind nun MR spektroskopische Untersuchungen von kleinsten Volumina möglich, die sich komplett innerhalb der primären Sehrinde befinden. Desweiteren wurden Methoden zur spektroskopischen Bildgebung implementiert und optimiert, um eine hochaufgelöste Kartierung der Metabolitenverteilung des visuellen Kortex zu ermöglichen. Mittels konventioneller Phasenkodierung wurde die Machbarkeit von spektroskopischen Karten der Sehrinde mit einer Ortsauflösung von 1–2 mm gezeigt. Zusätzlich wurden Methoden zur Hamming Akquisitionswichtung bereitgestellt, durch deren verbesserte Lokalisierungseigenschaften eine weitere Erhöhung der Verläßlichkeit erzielter metabolischer Karten zu erwarten ist.

Die vorgelegte Dissertation beschreibt die Verbesserung der räumlichen Auflösung von MR Spektroskopie und spektroskopischer Bildgebung im Primaten von 2–3 Größenordnungen verglichen mit ähnlichen Studien am Menschen. Die räumliche Spezifizität hat somit ein kortikales Niveau erreicht, das die Grundlage darstellt für Studien von Physiologie und Funktion des visuellen Systems.