Spread of infectious diseases : Impact on demography, and the eradication effort in models with backward bifurcation

Abstract

Despite the great progress in medicine which lead to the discovery of safe and effective drugs and vaccines, infectious diseases are still a major cause of death, disability and social and economic burden for millions of people around the world. Every year, about 20% of all deaths worldwide are caused by infectious diseases. As examples we mention malaria, HIV/AIDS, measles, tuberculosis, and influenza. Therefore, we need to know about the impact of these infections on demography and about the minimum efforts required to eliminate them. The World Health Organization pays much attention to control such infections. However, to control an infection we need to know the factors that affect the dynamics of the infection and how much effort is necessary to achieve a given reduction in incidence. Since it is not possible to perform randomized trials with whole populations, we need mathematical models to explore different control strategies. Modeling infectious diseases has a long history in mathematical biology. However, recently it has had an increasing influence on the theory and practice of disease management and control [49]. Readers who are interested in the history of the mathematical theory of infectious diseases are referred to the book by Bailey [6]. The models differ from one infection to another. For instance, if we are speaking about macroparasitic infections we have to consider density models in which we take into account the number of parasites existing within the host. However, if we speak about microparasitic infections we consider prevalence models. For the latter, the total population is subdivided into categories (according to their epidemiological states) like susceptible, latent, infectious, recovered, etc. In this work we are interested in modeling viral and bacterial infections. Therefore, we consider prevalence models. In this thesis we address two main problems. We study the impact of an immunizing potentially lethal infection on the demography and the effort required to get rid of the infection. In chapter 1 we generalize Daniel Bernoulli’s epidemiological model for a potentially fatal infection to a growing population. It is an SIR epidemic model in which we consider the case fatality of the infection. We consider the model from two points of view: the differential mortality approach and the case fatality approach. To the knowledge of the author, the extensive studies of mathematical epidemiology focus on the differential mortality approach. By case fatality we mean the proportion of infected individuals who die due to the infection. We consider the case where model parameters are age-independent. However, in chapter 2 we consider the general case when model parameters are age-dependent and we apply our mathematical analysis to real data collected from The Hague and representing the case of smallpox spread in the eighteenth century. We come to the conclusion that smallpox was nowhere close to eliminate or even to stop the growth of the host population. Chapters 3, 4, and 5 are devoted to estimating the effort required to eradicate the infections in models with multiple stationary states. We introduce three different models and we found out for the first time an estimate of the minimum effort required to eradicate the infections represented by such models. The method we introduce to estimate this minimum effort is relevant to the whole class of models with backward bifurcation. The important thing is that if the immunity wanes, there is a possibility for multiple stationary states to occur. The thesis is written in a way such that the reader who likes to start reading at the beginning of any chapter does not need to come back to the preceding one(s). Therefore, there will be some repetition at the beginning of some chapters. Every chapter has an introduction and a discussion. The thesis is concluded by a summary and the references.

Trotz des großen Fortschritts in der Medizin, der zu der Entdeckung von sicheren und wirkungsvollen Medikamenten und Impfstoffen führte, sind ansteckende Krankheiten noch eine Hauptursache für Tod, Behinderung, soziale und ökonomische Belastung für Millionen von Menschen auf der Welt. Jährlich werden ca. 20% aller Todesfälle weltweit durch ansteckende Krankheiten verursacht. Folglich müssen die Auswirkungen dieser Infektionen auf die Demographie sowie der (minimale) Aufwand, der notwendig sind, um die jeweilige Infektionen auszurotten, untersucht werden. Da es nicht möglich ist, randomisierte Studien mit ganzen Bevölkerungen durchzuführen, benötigen wir mathematische Modelle, um unterschiedliche Kontrollstrategien zu evaluieren. In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf Prävalenzmodelle (d.h. Modelle, in denen wir die Gesamtbevölkerung in Klassen unterteilen, wie etwa suzeptibel, latent, ansteckend und geheilt). Wir untersuchen zwei Hauptprobleme. Das erste ist Auswirkungen einer potenziell tödlichen Infektion auf die Demographie. Das zweite Problem bezieht sich auf Situationen, die durch Modelle mit rückwärtsgerichteter Bifurkation beschrieben werden. Hier interessierte die Reduktion der Kntaktrate, die mindestens notwendig ist, um die Infektion auszurotten. In den ersten zwei Kapiteln verallgemeinern wir das klassische epidemiologische SIR-Modell von Daniel Bernoulli für eine potentiell tödliche Infektion im Falle einer wachsenden Bevölkerung mit Altersstruktur. Die Gesamtbevölkerung wird in drei Klassen unterteilt, nämlich suzeptibel, ansteckend und immun. Anstatt der Standardannahme der differentiellen Sterblichkeit zu folgen, beschreiben wir die epidemiologischen und demographischen Prozesse hinsichtlich der Letalität (dem Anteil von angesteckten Individuen, die aufgrund der Infektion sterben).

Der Fall altersunabhängiger Modellparameter wird in Kapitel 1 betrachtet, während die Analyse für den allgemeinen Fall in Kapitel 2 durchgeführt wird. Ein zentrales Konzept in der mathematischen Epidemiologie ist die Basisreproduktionszahl, die durchschnittliche Zahl von Sekundärfällen, die durch einen infizierten Fall während der ansteckenden Periode in einer völlig suszeptiblen Bevölkerung erzeugt wird. Normalerweise, wenn R0 größer 1, dann persistiert die Infektion in einem endemischen Gleichgewicht. Wenn R0 kleiner 1, dann verschwindet die Infektion. Bei vielen Klassischen Modellen liegt dieser Normalfall vor. In Modellen mit unterschiedlichen Bewölkerungsgruppen (geimft/ nicht geimpft) tritt oft eine rueckwärtsgerichtete Bifurkation auf. Dann persistiert die Infektion auch bei werten R0 kleiner 1 bis hin zu einem minimalen positiven Wert für die Kontaktrate. Folglich ist die Grösse R0 als ein Kriterium für die Ausrottung nicht mehr sinnvoll und wir benötigen ein anderes Kriterium für die Ausrottung einer Infektion. In den Kapiteln 3, 4 und 5 untersuchen wir, nach unserer Kenntnis erstmalig, eine Methode zur Bestimmung der Extinktionsbedingungen für Modelle mit rückwärtsgerichteter Bifurkation. In der vorliegenden Dissertation kommen wir zu den folgenden Schlussfolgerungen: In dem Modell mit Letalität wird die Basisreproduktionszahl nicht durch die Letalität der Infektion beeinflusst, während in den Modellen mit differentieller Sterblichkeit sie umso kleiner wird, je mehr die differentille Sterblichkeit durch die Infektion zunimmt. Die Rate des Bevölkerungswachstums sinkt monoton mit der Zunahme der Letalität, während sie sich im Falle des Modelles mit differentieller Sterblichkeit wieder erhöhen kann, nachdem sie ein Minimum erreicht hat.

Die einfache Formel, wonach die Basisreproduktionszahl R0 dem Kehrwert der endemischen Prävalenz von Suszeptiblen Px entspricht, ist im Allgemeinen nicht mehr zutreffend. Im Grenzfall einer hohen Kontaktrate und einer kurzen Infektionsdauer existiert immer eine Letalität, bei der die betreffende Population stationär ist. Wenn jedoch die ansteckende Periode eine positive Dauer hat, existiert eine kritische Letalität, die notwendig ist, um das Populationswachstum zu stoppen, nur dann wenn R0 größer oder gleich 1 + (b/gamma) * R0(mu), wobei b die Geburtenrate, gamma die Heilungsrate und R0(mu) die Basisreproduktionszahl im Falle einer stationären Bevölkerung ist. Das vorhandene Modell erlaubt es, die demographischen Auswirkungen einer potentiell tödlichen Infektion in Bezug auf die Verringerung der Lebenserwartung und der verringerten Wachstumsrate zu bestimmen. Die Analyse zeigt, dass die historischen Pocken-Epidemien das Bevölkerungswachstum kaum reduziert haben. Das Modell ist auf jede potentiell tödliche Infektion (z.B. Masern) in wachsenden Populationen anwendbar, bei welchen die Altersverteilung ungefähr gleich der stationären Verteilung ist. In Modellen mit rückwärtsgerichteter Bifurkation ist die bisherige Basisreproduktionszahl nicht mehr sinnvoll. Das Verhältnis zwischen der tatsächlichen Kontaktrate und der kritischen Kontaktrate, bei der positive stationäre Zustände auftreten, kann als Reproduktionszahl interpretiert werden. In Modellen, in denen die Immunität wieder verloren geht, besteht die Möglichkeit, dass mehrfache stationäre Zustände auftreten. In dem verallgemeinerten SISModell mit Impfung finden wir: je früher wir einen teilweise schützenden Impfstoff geben, desto geringer wird der Aufwand, die Infektion auszurotten.