Juvenile Idiopathische Arthritis: Die Bedeutung von Autoreaktivität gegen Glukose-6-phosphat-Isomerase

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-21718
http://hdl.handle.net/10900/48871
Dokumentart: Dissertation
Date: 2006
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Rammensee, Hans Georg
Day of Oral Examination: 2006-01-10
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Juvenile chronische Arthritis , Rheumatoide Arthritis , Autoimmunität , Autoantikörper , Glucosephosphatisomerase <Glucose-6-phosphatisomerase>
Other Keywords: Juvenile idiopatische Arthritis
Juvenile Idiopathic Arthritis , Rheumatoid Arthritis , Autoimmunity , Autoantibody , Glucose-6-phosphate Isomerase
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste rheumatische Erkrankung im Kindesalter. Auch wenn es zahlreiche Hinweise darauf gibt, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, sind die der Pathogenese zu Grunde liegenden Vorgänge dieses Krankheitsbildes noch weitestgehend unbekannt. Ein suffizientes Tiermodell zur Erforschung dieser Krankheit ist ebenfalls bisher nicht gefunden worden. In der K/BxN-Mauslinie entwickelt sich am Tag 25 bis 35 spontan eine Arthritis der distalen Gelenke. Die Krankheit in diesem Mausmodell wird ausgelöst durch eine Autoimmunreaktion gegen das systemische Antigen Glukose-6-phosphat-Isomerase (GPI), ein zytosolisches Enzym der Glykolyse und Glukoneogenese. Die Krankheit kann durch Transfer von anti-GPI-Antikörpern in gesunde Wildtyp-Mäuse übertragen werden. Die Symptomatik erkrankter Mäuse deckt sich in auffallender Weise mit dem Erkrankungsbild menschlicher Arthritiden. Daher sollte hier untersucht werden, inwieweit eine humorale Autoimmunreaktion gegen GPI für die Pathogenese der JIA von Bedeutung ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine humorale Immunantwort gegen GPI kein allgemeines, pathogenetisches Prinzip bei der JIA ist. Auch wenn einige Patienten eine erhöhte Konzentration von anti-GPI-IgG im Serum zeigten, konnte für keine Patientengruppe methodenunabhängig eine erhöhte Konzentration von anti-GPI-IgG in Serum oder SF nachgewiesen werden. Das native Antigen, bestimmt durch die GPI-Aktivität, war erhöht im Serum von Patienten mit systemischer Verlaufsform der JIA. Ebenso fand sich eine lokalisierte Erhöhung der GPI-Aktivität in der SF. Diese ging mit einer Konzentrationserhöhung der Laktatdehydrogenase-Aktivität einher. Daraus läßt sich folgern, dass ein massiv erhöhter Zellumsatz in der Gelenkskavität zu einer Freisetzung von GPI führt, und somit die Voraussetzung für eine Exposition des Immunsystems mit diesem Antigen gegeben sind. Die in einer initialen Studie zur Spezifität und Sensitivität einer Immunantwort gegen GPI bei RA verwendete GPI-Präparation enthielt Verunreinigungen in beträchtlichem Ausmaß. Diese wurden in dieser Arbeit identifiziert. Es zeigte sich, dass auch diese Proteine IgG-Antikörper binden, aber ebenfalls ohne Spezifität für die JIA oder eine ihrer Untergruppen. Es bleibt also festzuhalten, dass das K/BxN-Mausmodell grundlegende Untersuchungen zum Verständnis von Autoimmunreaktionen erlaubt, ohne jedoch ein Modell für die Pathogenese humaner Arthritiden zu sein.

Abstract:

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common rheumatic disease in childhood. It is considered an autoimmune disease, but the underlying processes are quite unknown. To compound matters, there is no adequate animal model that would assist investigations of its pathogenic principles. In the K/BxN mouse model distal joints spontaneously develop arthritis on day 25 to 35. This disease is caused by a autoimmune response against the systemic, cytosolic antigen glucose-6-phosphate isomerase (GPI), a glycolytic and gluconeogenic enzyme. Transfer of antibodies targeting GPI triggers arthritis even in wildtype mice. The similarity of the symptoms in this animal model to human disease is striking. Therefore it was the aim of this study to evaluate the significance of humoral autoreactivity against GPI in the pathogenesis of JIA. The results reveal that a humoral immune response against GPI is not a common pathogenic principle of JIA. Even if some individuals showed an elevated concentration of serum anti-GPI-IgG, this was not true for JIA or its subgroups as compared to controls. GPI activity, representing the native antigen, was increased in the serum of patients suffering from the systemic form of JIA. Additionally, synovial fluid from joints of JIA patients showed strongly elevated GPI activities, paralleled by an increase of lactate dehydrogenase. This suggests an increased cell death in the synovial cavity, resulting in the release of GPI, and thus exposing this antigen to the immune system. A previous study on the specificity and sensitivity of an immune response against GPI made use of a preparation that was considerably contaminated. Here, these contaminating proteins were identified, and it was shown that these proteins were also targeted by IgG-antibodies, but again without specificity for JIA or its subgroups. Thus, the K/BxN mouse model clearly is a valuable tool for the analysis of autoreactivity, but GPI is not a common target for autoreactivity in human arthritis.

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