Entwicklung eines Matrixretardgranulates zum Einsatz in multipartikulären Arzneiformen unter Anwendung der Trockengranulierung

Abstract

Es wird ein theophyllinhaltiges Matrixretardgranulat entwickelt, das sich mit Hilfe verschiedener Trockengranulierungsverfahren (Walzenkompaktierung oder Direkttablettierung mit anschließender Abbaugranulierung) herstellen lässt und Bestandteil multipartikulärer Arzneiformen sein kann. Das Freisetzungsverhalten der entstehenden, unregelmäßigen Granulate wird mit einem einfachen semiempirischen Modell vorhergesagt. Die Entwicklung des Vorhersagemodells erfolgt mit Granulaten (50 % Theophyllin, d50 = 50 µm; 22,5 % Ammonium Methacrylat Copolymer Typ B, d50 = 8 µm und 27,5 % Ethylcellulose, d50 = 6 µm), die durch Abbaugranulation von Tabletten hergestellt werden. Die Rezeptur wird anschließend auf den Walzenkompaktor (Labormaßstab und Produktionsmaßstab) übertragen und die Anwendbarkeit des Vorhersagemodells geprüft. Das Granulat zeigt eine weite Partikelgrößenverteilung bei großer Formenvielfalt. Durch Sieben entstehen Fraktionen mit gleichem Freisetzungsverhalten. Kleinere Granulatfraktionen setzten den Wirkstoff bei konstanter Porosität (erreicht bei 200 MPa Pressdruck), wegen ihres höheren Oberflächen-Volumen-Verhältnisses (SVR) schneller frei. Das SVR ist sowohl von der Partikelgröße, als auch von der Partikelform abhängig. Die Freisetzungsprofile der Granulatfraktionen lassen sich mit Hilfe der Weibull?Funktion mathematisch beschreiben. Dabei besteht ein Zusammenhang zwischen k63,2 % (= Zeitpunkt zu dem 63,2 % des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind) und dem SVR der Granulatfraktionen. Mit dynamischer Bildanalyse wird für jede Granulatfraktion ein mittleres SVR (SVRBA) bestimmt. Der Freisetzungsparameter k63,2 % wird funktional mit SVRBA verknüpft, dieser Zusammenhang ermöglicht bei gleicher Rezeptur die Vorhersage von Freisetzungsprofilen beliebiger Granulatfraktionen bekannter Form und Größe. Zur Übertragung der Rezeptur auf einen matrizenbetriebenen Laborkompaktor wird eine Maschinenkennline zwischen Exzenterpresse und Kompaktor erstellt. Aus dieser Kennlinie kann die einem definiertem Pressdruck entsprechende spezifische Walzenkraft direkt graphisch ermittelt werden. Die für eine konstante Porosität nötige spezifische Walzenkraft beträgt 10 kN/cm. Tabletten und Schülpen mit gleichem SVR und vergleichbarer Porosität zeigen gleiches Freisetzungsverhalten. Die auf dem Laborkompaktor ermittelten Maschineneinstellungen werden auch für den Produktionsmaßstab gewählt. Die beim Kompaktierungsprozess im Produktionsmaßstab auftretenden Porositätsschwankungen über den Schülpenquerschnitt werden durch den Einsatz eines elastischen Polymers (Ammonium Methacrylat Copolymer Typ B) ausgeglichen. Das aus den Schülpen hergestellte Abbaugranulat wird durch Sieben fraktioniert und das SVRBA der Granulatfraktionen bildanalytisch bestimmt. Mit Hilfe des ermittelten funktionalen Zusammenhangs zwischen SVRBA und k63,2 % wird das Freisetzungsprofil der Granulatfraktionen vorhergesagt. Die Abweichungen zwischen Vorhersage und Experiment sind dabei kleiner als fünf Prozent. Die Granulatfraktion 2 bis 2,8 mm setzt nach 8 Stunden ca. 80 % des enthaltenen Theophyllins frei.

A sustained release formulation for a theophylline containing multiple unit dosage form matrix granule was developed. The granules were manufactured by dry granulation (direct compression or roll compaction). For the granules a model was developed to predict their release profile by means of a semi empiric model based on their particle size and shape respective their surface-volume-ratio (SVR). The SVR of these granules were determined by dynamic image analysis. The development of the formulation and the prediction of release profiles was performed with tablets of constant porosity. In a second step the formulation was carried over from an eccentric tablet press to a lab scale roller compactor by means of a porosity based machine characteristic. From this characteristic and lab scale trials the machine parameters for production scale roll compaction were obtained. The SVR of the granules manufactured by the production scale roller compactor were determined by dynamic image analysis. The release profiles of these granules were predicted from their SVR. The differences between prediction and experiment was less than five percent and underline the applicability of the developed models. The granules (size 2-2,8 mm) released 80 % of the incorporated theophylline within eight hours.