Synthese der polycyclischen Kernstruktur des Abyssomicin C

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-21539
http://hdl.handle.net/10900/48868
Dokumentart: Dissertation
Date: 2005
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin Edmund
Day of Oral Examination: 2005-12-14
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Antibiotikum
Other Keywords: Abyssomicin , Macrolidtetronate , IMDA , transannulare Lactonisierung
Abyssomicin , antibiotics , macrolidtetronates , IMDA , transannular lactonisation
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Inhaltszusammenfassung:

Beim Abyssomicin C handelt es sich um den bisher einzigen biologisch aktiven Vertreter einer vor kurzem durch R. D. Süssmuth beschriebenen Familie von Naturstoffen, die zu den Polyketiden zählen. Diese zeichnen sich gegenüber den anderen bekannten Spirotetronaten durch eine von der Tetronsäure ausgehende transannulare Etherbrücke, die einen Oxabicyclo[2.2.2]octanring bildet aus. Im Unterschied zu anderen bekannten Antifolaten unterbricht Abyssomicin C die Folsäurebiosynthese durch Inhibition der als Substrat benötigten para-Aminobenzoesäure (pABA). Dabei zeigt es gegen eine Reihe multiresistenter Staphylococcus aureus Stämme Wirksamkeit und ist somit ein interessantes Target für die Entwicklung neuartiger Antibiotika. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es den vollständig funktionalisierten Grundkörper der Abyssomicine synthetisch zugänglich zu machen. Damit wurde der Grundstein für eine Totalsynthese des Naturstoffs, sowie für die Synthese einer großen Zahl von Analoga gelegt. Zunächst wurde die Domino-Michael-Addition auf ihre Anwendbarkeit bei der Synthese des polycyclischen Grundkörpers der Abyssomicine überprüft. Obwohl gezeigt werden konnte, daß der Aufbau eines geeignet funktionalisierten Oxabicyclo[2.2.2.]octans grundsätzlich möglich ist, wurde dieser Weg aufgegeben, da die Addition eines kumulierten Ylids für den Aufbau der Tetronateinheit an ein derart starres Ringsystem nicht gelang. Daher erschien eine Herangehensweise bei der zunächst das Spirotetronat und anschließend die transannulare Etherbrücke gebildet wird sinnvoller. Tatsächlich konnte anhand einer Reihe von Synthesestudien gezeigt werden, daß eine transannulare Knüpfung der Etherbrücke ausgehend vom vinylogen System der Tetronsäure möglich ist. Dies führte zur Entwicklung einer äußerst effektiven Synthese des vollständig funktionalisierten Grundkörpers der Abyssomicine. Ausgehend von Hexadienol wurde durch eine 6-stufige Synthese-Sequenz von IMDA, stereoselektiver alpha-Hydroxylierung, Öffnung des Lactons, dirigierter metallkatalysierter Epoxidierung, Acylierung und schließlich Dieckmann-Cyclisierung zur Spirotetronsäure, die unmittelbar durch regioselektive transannulare Epoxidöffnung zum Oxabicyclo[2.2.2]octan abreagierte, das Syntheseziel mit zufrieden stellender Ausbeute erreicht. Letztlich stützt dies die Biosynthese-Hypothese, die aufgrund der offensichtlichen Verwandtschaft der Abyssomicine mit den Macrolidtetronaten ein Syntheseintermediat mit spiroverknüpfter Cyclohexeneinheit postuliert.

Abstract:

Abyssomicin C is the only biologically active compound of a family of natural products belonging to the polyketides which have been recently described by R. D. Süssmuth. The main difference between those compounds and other known spirotetronates is the transannular ether-bridge building an oxabicyclo[2.2.2]octane-unit. Unlike known antifolates Abyssomicin C inhibits the biosynthesis of pABA which is needed as a substrate for the synthesis of tetrahydrofolate. It shows activity against a number of multiresistant strains of staphylococcus aureus. For this reason it is a promising target for the development of new antibiotics. In this work the synthesis of the fully functionalised core-structure of Abyssomicin is being described. Thus the fundamental work for the total synthesis of the natural product and a large number of analogues has been done. First a domino-Michael approach for building up the core-structure was tested. Even though the synthesis of the oxabicyclo[2.2.2]octane worked this approach was not successful since the addition of a cumulated ketenylide to build up the tetronate unit failed. An approach first building a suitable spirotetronate which is than submitted to a transannular lactonisation was developed. It was proven by a number of synthetic studies that a transannular formation of the ether-bridge on a vinylogous system such as the tetronic acid is feasible. This led to a highly efficient synthesis of the fully functionalised core-structure of abyssomicin. Starting from hexadienol the target molecule was synthesised in good yield in a sequence of 6 steps (IMDA, stereoselective alpha-hydroxylation, lactone opening, directed epoxidation, acylation and Dieckmann-cyclisation followed by a spontaneous regioselective transannular epoxide-opening). Using this strategy evidence for the postulated biosynthesis based on the familiarity with other macrolide tetronates could be achieved.

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