Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilität kationischer Polymethacrylatüberzüge

Abstract

Das Polymethacrylat Eudragit RS wird seit fast 40 Jahren zur Herstellung retardierender Filmüberzüge auf Tabletten, Pellets und Kristallen verwendet. Aufgrund seiner kationischen quartären Ammoniumgruppen (QAG) interagiert das Polymer mit einfachen Anionen und mit anionischen Arzneistoffmolekülen. Die Wechselwirkungen zwischen den Anionen und den QAG des Polymers beeinflussen die Permeabilität von Eudragit RS-Überzügen, was zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung genutzt werden kann. Der Einfluss einwertiger Anionen (Nitrat, Acetat, Monosuccinat) und zweiwertiger Anionen (Sulfat, Disuccinat) auf die Theophyllinfreisetzung aus Eudragit RS-überzogenen Mikrotabletten wird untersucht. Desweiteren wird die Kinetik der Verarmung isolierter Eudragit RS-Filme an Weichmacher (Triethylcitrat, TEC) und Netzmittel (Tween 80) in Abhängigkeit der Anionen im Medium bestimmt. Anionen steuern die Permeabilität durch ihre Affinität zu den QAG des Polymers, welche durch die Coulombkraft Fc gegeben ist. Unabhängig von der Zusammensetzung des Filmüberzuges ergibt sich für die Freisetzung des Theophyllins folgende Reihenfolge in der die Anionen die Freisetzung fördern: Nitrat < Sulfat < Disuccinat < Bernsteinsäure (Monosuccinat) < Acetat. Stark hydratisierte einwertige Anionen wie Acetat und Monosuccinat erhöhen die Permeabilität der Überzüge, da sie nur schwach an die QAG gebunden sind und deshalb leicht von anderen Anionen verdrängt werden können. Auf diese Weise entsteht eine Oszillationsbewegung der Anionen um die QAG, in deren Folge Wasser und darin gelöste Stoffe durch das Polymer transportiert werden. Kleine, annähernd unhydratisierte Anionen wie Nitrat, sowie mehrwertige Anionen wie Sulfat oder Disuccinat, weisen stärkere Interaktionen mit den QAG des Polymers auf. Aufgrund ihrer festen Bindung an die QAG wird der anioneninduzierte Wasserflux durch die Membran gehemmt, so dass die Permeabilität sinkt. Die Ionenaustauschkinetiken an Eudragit RS-überzogenen Mikrotabletten und die Verarmung isolierter Filme an TEC und Tween 80 bestätigen diesen Mechanismus. Die Chloridaustauschkinetiken sind einander, unabhängig von der Anionenspezies im Medium, sehr ähnlich, so dass die absolut ausgetauschte Chloridmenge nicht die Ursache für den unterschiedlichen Einfluss der Anionen auf die Freisetzung sein kann. Auch der Wassergehalt der Eudragit RS-Filme nach Quellung in den Freisetzungsmedien korreliert nicht mit der permeabilitätsfördernden bzw. -hemmenden Wirkung der Anionen. Ein vermehrter Medientransport durch die isolierten Eudragit RS-Filme wirkt sich auf die Auswaschgeschwindigkeit der den Membranen zugesetzten Hilfsstoffe Triethylcitrat (TEC) und Tween 80 aus. Die beiden Komponenten weisen einen annähernd identischen Einfluss auf die Glasübergangstemperatur Tg der Polymerfilme auf und werden deshalb als Weichmacherkomplex (WK) zusammengefasst. In acetathaltiger Lösung erfolgt die schnellste Verarmung der Filme an WK, während in nitrat- und sulfathaltiger Lösung der Gehalt der Filme an WK wesentlich langsamer abnimmt. Mit dem anionenabhängigen Zetapotential 1:100 verdünnter Eudragit RS 30D-Dispersionen kann ein Surrogatparameter für die Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers gemessen werden. Das Zetapotential der Dispersionen wird durch die Interaktion der Anionen mit den QAG erniedrigt. Es sinkt mit steigender Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers in der Reihenfolge: Wasser > Acetat > Nitrat > Sulfat ab. Diese Reihenfolge der Anionen ist identisch mit der Reihenfolge des permeabilitätsfördernden Effektes der Anionen. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse werden Eudragit RS-Membranen hergestellt, die vor dem Filmbildungsprozess einem Anionenaustausch unterzogen wurden. Die Anionen hemmen die Freisetzung umso stärker, je größer ihre Affinität zu den QAG ist. Desweiteren wird der Einfluss der Nitratkonzentration in der Membran und des Polymerauftrages mittels eines 22 Central Composite Designs quantifiziert. Die Ergebnisse der Versuche an isolierten Membranen werden auf Theophyllinpellets mit einer acetathaltigen Schicht und einem darüber aufgetragenen anionenmodifizierten Eudragit RS-Überzug übertragen. Diese weisen ein pulsatiles Freisetzungsverhalten auf. Die lag time der Theophyllinfreisetzung aus den Pellets kann mittels der Schichtdicke des Eudragit RS-Überzuges und durch die Anionenspezies in der Polymermembran gesteuert werden. Sie steigt sowohl mit zunehmender Schichtdicke an, als auch mit zunehmender Affinität der Anionen zu den QAG des Polymers (tlag: Chlorid < Nitrat < Sulfat).

Since 40 years the cationic polymethacrylate copolymer Eudragit RS has been used as a sustained release coating polymer on tablets, pellets and drug crystals. Due to its cationic quarternary ammonium groups (QAG) the polymer interacts with simple anions and anionic drug molecules. The interaction between the anion species and the QAG governs the permeability of Eudragit RS coatings. Therefore, anions can be used as a tool to control drug release. The influence of monovalent anion species (nitrate, acetate, monosuccinate) und divalent anion species (sulphate, disuccinate) on the theophylline release from Eudragit RS coated micro tablets was investigated. Furthermore, the influence of these anion species on the leaching kinetics of the added plasticizer (triethyl citrate, TEC) and surfactant (Tween 80) from Eudragit RS membranes was investigated. Anion species govern the permeability of Eudragit RS films by their affinity to the QAGs which is given by the Coulomb force Fc. The drug release depends on the anion specie in the dissolution medium. The theophylline release increased independent of the coating composition in the following order: nitrate < sulphate < disuccinate < monosuccinate < acetate. Well hydrated anion species like acetate and monosuccinate can be easily replaced from the polymer by other anions due to their weak interaction with the QAG. An oscillation of anions on the QAG occurs inducing a medium flux through the polymer which increases the permeability. Small and almost unhydrated anion species like nitrate or divalent anion species like sulphate and disuccinate display stronger interactions with the QAGs of the polymer. As a result of their strong Coulomb force the anion induced medium flux through the membrane has been inhibited and therefore, the permeability decreased. The chloride ion exchange kinetics of Eudragit RS coated micro tablets and the leaching kinetics of TEC and Tween 80 of isolated Eudragit RS membranes corroborate the anion induced medium flux as drug release mechanism. The kinetic of chloride ion exchange from the micro tablets was, irrespective of the anion species in the medium, very similar. Hence, the extent of exchanged chloride ions was not responsible for the different effects of the anion species on theophylline release. Also the water content of hydrated isolated Eudragit RS films did not correlate with the permeability-increasing or -decreasing effect of the anion species. The investigation of the leaching of TEC and Tween 80 confirmed the mechanism. An enhanced medium flux through Eudragit RS membranes increased the leaching of the water soluble additives TEC and Tween 80. Both compounds displayed an almost identical effect on the glass transition temperature of Eudragit RS films. Therefore, both substances were summarized as plasticizer complex (PC). In acetate containing solutions the fastest PC leaching occurred, while in nitrate and sulphate containing solution a much slower PC leaching took place. The anion depending zeta potential of 1:100 diluted Eudragit RS 30D dispersions was used as a surrogate parameter to describe the affinity of the anion species towards the QAGs. The zeta potential of the dispersions decreased depending on the anion specie in the medium. The higher the attraction force of the anion species towards the QAGs the lower the Zetapotential. The zeta potential decreased in the order water > acetate > nitrate > sulphate. The order of the measured zeta potentials as a function of the anion species was identical to the order of the permeability enhancing effect of the anion species. The knowledge about the anion induced effects on the permeability was used to design isolated anion modified Eudragit RS membranes. Nitrate, sulphate or acetate ions were added to the polymer dispersion before the film formation process. The stronger the attraction force of the anion specie towards the QAG, the more the polymer permeability was decreased. The effects of the nitrate concentration within the membrane and the polymer level were quantified using a 22 Central Composite Design. In a last investigation the effect of chloride, nitrate and sulphate ions within the Eudragit RS membrane on the pulsatile drug release pattern of sodium acetate containing theophylline pellets was investigated. The pellets displayed a sigmoidal release profile. Their lag time was controlled by the polymer level and the anion species within the Eudragit RS membrane. The higher the attraction force of the anion specie added to the polymer membrane the higher the lag time of the sigmoidal drug release from the pellets (tlag: chloride < nitrate < sulphate). Increasing the polymer level extended the lag time.