A new synthetic pathway to 8-hydroxy-2,4,6-trimethyl-4-nonenoic acid as precursor for the total synthesis of jasplakinolide

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-20179
http://hdl.handle.net/10900/48819
Dokumentart: Dissertation
Date: 2005
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2005-10-05
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Analoga , Naturstoff , Asymmetrische Synthese
Other Keywords: Alkylierung , Alkene , Cyclopropane , Metathese
Alkylation , Alkenes , Cyclopropanes , Metathesis
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die 8-Hydroxy-2,4,6-trimethyl-4-nonensäure ist in einer Familie biologisch aktiver natürlicher Meeresprodukte enthalten: Jasplakinolid, Geodiamolid A-F, TA, und Neosiphoniamolid. Die geschützte Omega-Hydroxysäure wurde aus Acetessigester durch Kettenverlängerung in einer Folge von 15 Schritten mit einer Gesamtausbeute von 20% erhalten. Die sekundäre Alkoholgruppe am C8 Stereozentrum wurde durch Hefe-Reduktion installiert. Die asymmetrische Cyclopropanierung des Allylalkohols mit der Charette-Methode, gefolgt von einer reduktiven Ringöffnung, wurde verwendet, um das methyl-substituierte Stereozentrum an C6 zu erhalten. Der Aufbau der C4-C5 Doppelbindung war entweder über ein konjugiertes Wittig-System oder Kreuzmetathese-Kupplung möglich. Das isolierte C2 Stereozentrum wurde durch eine asymmetrische Evans-Alkylierung effizient erhalten. In einer Ergänzungsstudie wurden drei weitere Synthese-Methoden aufgezeigt, um mehr Flexibilität für die Synthese von Analoga der Stereoisomeren der 8-Hydroxysäure zu erreichen. Die grundsätzlichen Schritte in diesen Strategien waren die Noyori-Reduktion eines Beta-Ketoesters katalysiert durch einen BINAP-Ru (II)-Komplex, hydrolytisch kinetische Racematspaltung katalysiert durch einen chiralen (salen) Co-Komplex eines racemischen Epoxids und enantioselektive Alkylierung eines Aldehyds katalysiert durch TADDOL-Derivate .

Abstract:

The 8-hydroxy-2,4,6-trimethyl-4-nonenoic acid is present in a family of biologically active natural marine products, namely jasplakinolide, geodiamolides A-F, TA, and neosiphoniamolide. The protected omega-hydroxy acid was prepared by chain extension from acetoacetate in a sequence of 15 steps with an overall yield of 20%. The secondary alcohol at the C8 stereocenter was installed by yeast reduction. Asymmetric cyclopropanation of the allylic alcohol using the Charette method followed by reductive ring opening was used to establish the methyl bearing stereocenter at C6. Construction of the C4-C5 olefin bond was realized either via a Wittig conjugated system or cross metathesis coupling. The isolated C2 stereocenter was fashioned efficiently by employing an asymmetric Evans alkylation. In a complementary study, three more different synthesis methodologies were demonstrated in order to allow more flexibility to obtain analogues of the 8-hydroxy acid. The fundamental steps in these strategies were the Noyori reduction of the beta-ketoester catalyzed by a BINAP-Ru(II) complex, hydrolytic kinetic resolution (HKR) catalyzed by chiral (salen)Co complex of a racemic epoxide and enantioselective alkylation of an aldehyde catalyzed by TADDOL derivatives.

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