Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort und deren Bedeutung bei der Immunantwort gegenüber malignen Gliomen

Abstract

The immune system is essential in guarding the body against pathogens and tumor cells. Immunity has many facets, the dichotomy separating innate and adaptive immunity in the last decades, nowadays emerges as evolutionary consecutive with interdepending pathways and continuative receptor evolution. The complexicity of the somatic rearrangement of TCR genes guarantees virtually infinite variability in the specificity of TCRs expressed on naïve T cells, i.e. costimulated via CD27/CD70 interaction, but relies on the body's rapid innate defense mechanisms where receptors with consistent PRR recognise PAMP transmitting valuable signals to the adaptive immune system, i.e. via TLR, activated by ssRNA. Thus it is not astonishing that TLR are accounted as the interface between innate and adaptive immunity (242). It actually becomes clear that the innate arm of immunity links with its adaptive counterpart in tumor immune surveillance also via NK cells, i.e. with NKG2D as a receptor of an activatory pathway. Proteomic analysis of unactivated and activated human NK cell membrane-enriched fractions demonstrated that activated NK cells can efficiently stimulate T cells, since NK cells upregulate MHC class II molecules and multiple ligands for TCR costimulatory molecules (243). Combining these findings with our improved understanding of cancer biology has helped to understand how to configure immunological strategies against the "hallmarks of cancer" (244). Encounter the escape of immune surveillance and the immunosuppressive properties of glioma cells (chapter 1), i.e. by TGF- , are the major challenges in our laboratory and were the main topics in my Ph.D. work.

In my Ph.D. research I have thus explored several novel approaches aiming at engaging immune surveillance via direct activation of adaptive immunity or by more indirect ways via innate pathways and at an improved understanding of the immune-paralysing capacities of glioma cells. While the connections between these various aspects of glioma biology may not be apparent at first sight, there are good reasons for taking a combined look at the complex interactions of innate and adaptive immunity and tumor immunology. Tumor immune surveillance is mediated by immune effector cells that selectively kill cancer cells. Activated T and NK attack their targets by the expression of death ligands (245, 246) and by secretion of cytotoxic granules (87, 247) and thus seek to activate both the death receptor and the intracellular apoptotic pathway. An apoptosis-resistant target cell is therefore less susceptible to immune-mediated lysis. Sensitization of tumor cells for apoptotic stimuli could therefore enhance the efficacy of ongoing anti-tumor immune responses. Further, activation of the costimulatory pathways, e.g. using CD70 transgenes or ssRNAs may be beneficial when the tumor may strike back and induce apoptosis in tumor-infiltrating lymphocytes by various mechanisms, including the expression of CD95/FasL, HLA-G or TGF- (140, 248-250). Finally, therapeutic induction of apoptosis via these mechanisms is thought to provide a source of antigens that can be taken up and presented by professional APC, resulting in an anti-tumor immune response. The mounting of a productive anti-tumor immune response may be prevented by immune-inhibitory signals sent out by the tumor itself. Therefore, a costimulation-based reduction of large tumor masses may require the simultaneous relief of tumor-dependent immunosuppression in order to be followed by a productive immune response that can finally clear residual glioma cells dispersed in the brain.

Das Immunsystem schützt unseren Körper vor Pathogenen und Tumorzellen, als Spezialfall. Die Immunität hat viele verschiedene Facetten, wobei die in den letzten Jahrzehnten propagierte Zweiteilung der angeborenen und adaptiven Immunität heute vielmehr als evolutionär aufeinander aufbauend, mit voneinander abhängigen Signaltransduktionspfaden und ontogenetisch verwandten Rezeptoren, angesehen wird. Die Komplexität der somatischen Rekombination der TCR-Gene ermöglicht eine nahezu unendliche Variabilität der Spezifität von TCR. Diese werden auf naiven T-Zellen exprimiert. Diese Zellen können u.a. durch kostimulatorische Interaktionen via CD27/CD70 stimuliert werden, sind aber von einer schnellen Antwort der angeborenen Immunität abhängig. Rezeptoren mit konsistenten PRRs erkennen PAMP und leiten Signale an das adaptive Immunsystem weiter. Die Familie der TLR spielt hier eine wichtige Rolle. In dieser Arbeit waren vor allem die Interaktionen der TLR7-9 mit ihren jeweiligen Liganden bei der Abwehr von Tumorzellen von Bedeutung. Es ist deshalb nicht erstaunlich, dass die TLR als Schnittstelle zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort angesehen werden (242). Bei der Immunüberwachung des Körpers sind nicht nur wie bisher bekannt T- und B-Zellen, sondern auch NK-Zellen beteiligt, die z.B. über den aktivatorischen Rezeptor NKG2D aktiviert werden. Proteomanalysen von angereicherten nicht aktivierten und aktivierten NK-Zellmembranen zeigten, dass aktivierte NK-Zellen T-Zellen sehr effizient stimulieren können, da sie MHC-Klasse II-Moleküle und multiple TCR-kostimulatorische Liganden hochregulieren (243). Die Kombination dieser Befunde mit unserem verbesserten Verständnis der Tumorbiologie hilft uns zu verstehen, wie wir immunologische Strategien konfigurieren müssen, um den Mechansimen, die einen Tumor kennzeichnen, etwas entgegenzusetzen können (244). Gliomzellen entziehen sich der Immunüberwachung durch immunsuppressive Mechanismen. Dabei werden das angeborene und adaptive Immunsystem, u.a. TGF- -vermittelt supprimiert. Die Überwindung solcher immunsuppressiver Mechanismen waren die Hauptpunkte meiner Doktorarbeit.

Während meiner Doktorarbeit habe ich an verschiedensten neuen Ansätzen zur Therapie maligner Gliome mitgewirkt. Diese basierten nicht nur auf der Wiederherstellung einer Tumor-Immunüberwachung durch direkte Aktivierung der adaptiven Immunantwort, sondern auch auf Mechanismen der angeborenen Immunität, die schliesslich auch zu einer Aktivierung der adaptiven Immunität führten. Während die Verbindungen zwischen diesen verschiedenen Aspekten der Gliombiologie nicht sofort ersichtlich sind, ist es dennoch unumgänglich, sich mit den komplexen Zusammenhängen zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort und der Tumorimmunologie zu befassen. Die Tumor-Immunüberwachung wird von Immuneffektorzellen vermittelt, die selektiv apoptotischen und nicht-apoptotischen Zelltod in Krebszellen induzieren können. Werden diese Zellen jedoch in ihren Mechanismen supprimiert, etwa durch TGF- so können Mechanismen die zu einer Erhaltung eines T-Zellpools, z.B. nach einer Aktivierung durch CD70, dienen, dennoch eine Immunantwort erzeugen, die es erlaubt bereits etablierte Tumoren zu vernichten. Weiterhin können Aktivierungsprozesse induziert werden, die der angeborenen Immunität angehören, wie es die Toll-ähnlichen Rezeptoren 7 und TLR8 durch einen Kontakt mit ihrem Liganden, der Einzelstrang-RNA, oder MICA als Ligand von NKG2D, vermögen. Jedoch können Tumoren auch diesen Mechanismen dadurch entgegenwirken, dass sie in Lymphozyten Apoptose induzieren, etwa durch CD95/FasL-Expression oder diese immunsupprimieren durch HLA-G oder TGF- (140, 248-251). Schliesslich führt die Abstossung von Tumorgewebe zu einer Quelle von Antigenen, die von professionellen Antigen-präsentierenden Zellen, wie es DC sind, aufgenommen und präsentiert werden können (252-256).