Totalsynthese von Apicularen A sowie strukturmodifizierter Analoga

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-16912
http://hdl.handle.net/10900/48735
Dokumentart: Dissertation
Date: 2005
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2005-04-14
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Analoga , Naturstoff , Organische Synthese , Struktur-Aktivitäts-Beziehung , Totalsynthese
Other Keywords: Enamide , Kreuzkupplung , Makrolactonisierung , Transannulierung
cross-coupling , enamides , macrolactonization , transannulation
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Inhaltszusammenfassung:

Im Zuge dieser Doktorarbeit wurde eine Totalsynthese des biologisch aktiven Naturstoffes Apicularen A durchgeführt. Weiterhin wurden fünf Analoga von Apicularen A synthetisiert und auf ihre biologische Wirksamkeit hin untersucht. Die Totalsynthese von Apicularen A geht von L-Glutaminsäure aus und verläuft über insgesamt 27 aufeinanderfolgende Stufen. Die Synthese verläuft über eine Drei-Komponenten-Dithian-Kupplung (Smith-Tietze-Kupplung) zwischen einem Dithian und zwei Epoxiden und eine Stille-Kreuzkupplung zur Einführung des aromatischen Molekülteils. Das zur Stille-Kupplung eingesetzte E-Vinylstannan konnte stereoselektiv aus dem entsprechenden Alkin durch eine Hydroborierung und Transmetallierung erhalten werden. Eine grössenselektive Makrolactonisierung, bei der die Carbonsäure-Funktion als Ethoxyvinylester aktiviert wurde, lieferte das gewünschte 12-Ring-Lacton. Der trans-Pyranring des Apicularen A konnte stereoselektiv über eine transannulare Cyclisierung aufgebaut werden. Die Einführung der Seitenkette erfolgte über eine Aza-Aldol-Kupplung zwischen einem Aldehyd und einem deprotonierten Amid. Das so gebildete Halbaminal wurde anschliessend zum Enamid dehydratisiert. Durch eine abschliessende Entfernung aller Schutzgruppen konnte das synthetische Apicularen A gewonnen werden. Die Synthese der fünf Analoga erfolgte nach derselben Synthesestrategie, die bereits zur Totalsynthese von Apicularen A verwendet wurde. Bei drei der synthetisierten Analoga wurde die Seitenketten-Struktur modifiziert, während bei zwei Analoga die Struktur des Makrolacton-Ringes verändert wurde. Die biologische Untersuchung der Analoga ergab, dass bei Veränderungen der Seitenketten-Struktur die biologische Wirksamkeit stark herabgesetzt wird (im Vergleich zu Apicularen A), während Modifikationen am Makrolacton-Ring einen weit geringeren Einfluss auf die biologische Aktivität haben. Das interessanteste Analoga ist das 11-Desoxy-Apicularen, dass bei Untersuchungen gegen die multi-drug-resistente Zelllinie KB-V1 wesentlich stärker wirksam ist als Apicularen A selber.

Abstract:

In this doctoral thesis the total synthesis of the cytotoxic natural product apicularen A is presented. Furthermore, the synthesis and biological evaluation of five analogues of apicularen A is described. The total synthesis of apicularen A was realized in 27 linear steps starting from l-glutamic acid. Key steps of the synthesis include a three-component-dithiane-coupling (Smith-Tietze-coupling) that combines a dithiane with two epoxides and a Stille cross-coupling to introduce the aromatic moiety. The E-vinylstannane used in the Stille coupling was stereoselectively generated from the corresponding alkyne by a hydroboration-transmetallation sequence. A size-selective macrolactonization of an ethoxyvinyl ester gave the desired 12-membered lactone. The trans-pyran-structure of apicularen A was established stereoselectively through a transannular cyclization reaction. The side chain was introduced using an aza-aldol reaction between an aldehyde and a deprotonated amide. The hemiaminal so obtained was susequently dehydrated to the enamide. The total synthesis was completed by global deprotection yielding synthetic apicularen A. The same synthetic strategy was used to synthesize five analogues of apicularen A. Three analogues out of them contain the correct core structure but are modified in the side chain part. One the other hand, two analogues are characterized by the the intact side chain of apicularen A but have modifications in the macrolactone core. From the biological evaluation of the analogues can be concluded that modifications of the side chain structure strongly reduce the biological activity of the compounds (in comparison to apicularen A), whereas the macrolactone part of apicularen A does tolerate modifications to some degree. The most interesting analogue is 11-desoxy-apicularen, which is significantly more active than apicularen A if tested against the multi-drug resistant cell line KB-V1.

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