Entwicklung neuer hochbeladener Trägermaterialien für die organische Festphasensynthese auf der Basis von vernetztem Polyethylenimin (Ultraharze)

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-13799
http://hdl.handle.net/10900/48646
Dokumentart: Dissertation
Date: 2004
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Jung, Günther
Day of Oral Examination: 2004-09-01
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Reaktive Polymere
Other Keywords: Polymere Trägermaterialien , Polymere Reagenzien , Festphasenpeptidsynthese
Polymer supports , polymer reagents , Solid-Phase Peptide Synthesis
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Inhaltszusammenfassung:

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung, Evaluierung und Anwendungskonzepten von neuen hochbeladenen Trägermaterialien auf der Basis von vernetztem Polyethylenimin (Ultraharze). Im ersten Teil geht es um die Erarbeitung eines robusten Syntheseprotokolls für die Herstellung der Ultraharze. Durch Vernetzung von niedermolekularem Polyethylenimin (PEI) mit Terephthalaldehyd und anschließender Reduktion wurde ein hoch quellfähiges Trägermaterial erhalten, was eine Beladung von 15 mmol/g an Aminen aufweist. Durch verschiedene Derivatisierungsreaktionen konnte die ausgezeichnete Zugänglichkeit zu den Aminen des Polymers demonstriert werden. Es wurden Beladungen von bis zu 7.6 mmol/g erreicht, was einem Vielfachen der Kapazität herkömmlicher Trägermaterialien entspricht. Der Einsatz einer Reihe verschieden funktionalisierter Harze in der Festphasenpeptidsynthese zeigte das Potential dieser hochbeladenen Ultraharze. Der zweite Teil befasst sich mit der Evaluierung von Ultraharzen. Basierend auf einer genauen Charakterisierung der verwendeten PEIs, wurden verschiedene Ultraharze hergestellt, mit dem Ziel, ein optimiertes Harz zu finden. Sechs Ultraharze mit unterschiedlichen Crosslinkeranteilen und zwei verschiedenen PEI-Ausgangspolymeren wurden hergestellt, und ausführlich charakterisiert. Untersuchungen zur Zugänglichkeit, Quellverhalten, Mobilität und dem Einsatz der Harze in der Peptidsynthese, zeigten, dass die niedervernetzten Ultraharze sehr gut für den Einsatz in der festphasenunterstützten Chemie geeignet sind. Im dritten Teil wurde das Ultraharzkonzept auf die Herstellung von polymeren Reagenzien erweitert. Durch Vernetzung von hochmolekularem PEI mit Terephthalaldehyd und anschließender Quarternisierung und Ionenaustausch wurde ein mechanisch stabiles, gering quellendes, hochbeladenes polymeres Borhydridreagenz erhalten. Die Bestimmung der Reaktivität ergab eine effektive Beladung von bis zu 12 mmol/g. Das polymere Reagenz wurde erfolgreich für die Reduktion einer Reihe von Carbonylverbindungen und Nitroolefinen sowie für die reduktive Aminierung von Aldehyden mit primären Aminen eingesetzt. Dabei wurden bei Verwendung von geringen Überschüssen an Borhydridharz ausgezeichnete Reinheiten und Ausbeuten der Substrate erhalten. Die Lager- und Recyclingfähigkeit des Harzes wurde ebenfalls untersucht. Der vierte Teil befasst sich mit der Synthese von reversibel vernetzten Polymeren zur Darstellung von peptidfunktionalisierten dendritischen Strukturen. Das Konzept basiert auf der Vernetzung von hochmolekularem PEI mit einem speziellen Crosslinkermolekül auf Silyletherbasis. An diesem Polymer wurden Peptide in hohen Beladungen aufgebaut. Nach erfolgter Peptidsynthese wurde die Vernetzung des Harzes wieder aufgelöst und somit multivalente Peptidpolymere erhalten. Um die am PEI-Polymer immobilisierten Peptide zu charakterisieren, wurde ein Linkerkonzept auf Basis des basenlabilen HMBA-Linkers entwickelt. Die Synthese von einer Auswahl an potentiellen bioaktiven peptidfunktionalisierten Polymeren lieferte dendritische Strukturen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 30 000 bis 58 000 g/mol. Um die biologische Anwendbarkeit der hergestellten Peptidpolymere zu bewerten, wurde die zelluläre Aufnahme durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie an lebenden Zellen untersucht. Mit Hilfe dieses Konzepts der reversibel vernetzten Polymeren können multivalente, makromolekulare Peptidstrukturen schnell und einfach aufgebaut werden.

Abstract:

The doctoral thesis on hand deals with the synthesis, characterisation, evaluation and concepts of application of new high loading polymer supports on the base of cross-linked polyethylene imine (Ultraresins). In the first part a robust protocol for the synthesis of the Ultraresins was developed. By cross-linking of low molecular weight polyethylene imine (PEI) with terephthalic aldehyde and reduction of the polyimine network a high swellable polymer support was obtained with a loading of 15 mmol/g of amines. The excellent accessibilty to the amines of the polymer was demonstrated by different functionalisation reactions. Loadings up to 7.6 mmol/g were reached which is a multiple increase in the capacity compared to commonly used supports. The use of different functionalised resins in Solid-Phase Peptide Synthesis showed the potential of these high loading Ultraresins. The second part deals with the evaluation of Ultraresins. Based on an precise characterisation of the starting PEIs various Ultraresins were synthesised in view of finding an optimised resin. Six Ultraresins with various amounts of crosslinker and two different starting PEI-polymers were synthesised and characterised in great detail. Investigations to accessibilty, swelling behaviour, mobility and the use of the resins in Solid-Phase Peptide Synthesis showed that the low cross-linked Ultraresins are very suitable for the use in Solid-Phase supported chemistry. In the third part the Ultraresin concept was enlarged to the production of polymer reagents. By cross-linking of high molecular weight PEI with terephthalic aldehyde following quarternisation and ion exchange a mechanically stable, low swelling, high loading polymer borohydride reagent was generated. The estimation of the reactivity yielded in an effective loading of up to 12 mmol/g. The polymer reagent proved successful in the reduction of various carbonyl compounds and nitroolefines as well as in the reductive amination of aldehydes with primary amines. By using a small excess of borohydride resin excellent purities and yields of the substrates were obtained. The storing and recycling ability of the resin was also investigated. The fourth part deals with the synthesis of reversibly cross-linked polymers for the construction of peptid functionalised dendritic structures. The concept is based on the cross-linking of high molecular weight PEI with a special cross-linker containing a silyloxy-tether. Peptides were built up with high loadings on this support. After the successful peptide synthesis the cross-linking of the resin was decomposed yielding peptide functionalised multivalent scaffolds. To characterise the peptides immobilized on the PEI-polymer a linker concept on the base of the HMBA-linker was developed. The synthesis of a selection of bioactive peptide functionalised scaffolds resulted in dendritic structures with an average molecular weight between 30 000 and 58 000 g/mol. To evaluate the biological applicability of the peptide-decorated polymer scaffolds cellular uptake was investigated by using confocal fluorescence microscopy of living cells. By using this concept of reversibly cross-linked polymers multivalent macromolecular peptide structures are built up fast and easily.

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