Evaluation and validation of new animal and behavioural models for the study of Alzheimer's disease

Abstract

The incidence of suffering from Alzheimer's disease (AD) increases steadily with augmenting life expectancy in humans, generating an enormous burden for patients, their families and the national health system. Models used in previous publications covered only parts of the AD pathology. The work presented here combines transgenic technology and selective invasive methods to identify an improved animal model for the study of AD. The suitability of animals to acquire task demands of behavioural models is an important issue that may bias measure of cognition. Therefore, several mouse strains were tested in different behavioural models. Especially C57BL/6 mice displayed constantly high performance in the T-Maze (T-CAT), Holeboard, Barnes Maze (BM) and in the Morris Water Maze (MWM). Insufficient performance in the original version of the object recognition task (ORT) was significantly ameliorated with modifications of set-up and test procedure. Against this background, four different C57BL/6 genotypes expressing different beta-amyloid protein (Abeta) niveau were tested in a longitudinal study in four behavioural models. Upon first testing, the nucleus basalis magnocellularis (NBM) of 50 % of the animals was selectively lesioned. All animals were again subjected to a second testing procedure. The results show Abeta-dependent impairment in the BM and MWM (spatial reference memory) in the first and second testing. Impairment was independent from NBM lesions. Learning performance in the ORT (working memory) was not influenced by Abeta (first and second testing). However, performance was impaired by NBM lesions in the second testing. In the T-CAT (spatial working memory), learning was unimpaired by Abeta when first tested. Interestingly, performance was reduced with Abeta and NBM lesions in the second testing. Additionally, standard therapy used in human patients (Donepezil) significantly improved learning performance in the T-CAT. These results indicate that type (Abeta, NBM) and intensity (single- or double mutatnt) of pathology influences learning tasks in a different manner. However, the diverse symptomatology of human AD is predominantly reflected by NBM lesioned and Abeta overexpressing animals tested in the T-CAT. In conclusion, data presented here provide important contributions for the understanding of connections between pathology and learning, leading to an improvement of animal- and behavioural models in AD research.

Die Wahrscheinlichkeit, an der Alzheimerschen Demenz (AD) zu erkranken steigt mit der zunehmender Lebenserwartung der Menschen und stellt eine enorme Belastung für die Betroffenen, ihre Angehörigen und das Gesundheitssystem dar. Bisherige Tiermodelle zielten lediglich auf Teilaspekte der AD Pathologie ab. Die vorliegende Arbeit kombiniert Gentechnik mit selektiv invasiven Versuchsmethoden mit dem Ziel, ein besseres Tiermodell für die Erforschung von AD zu identifizieren. Die Eignung der Tiere, Aufgaben in Verhaltensmodellen zu erlernen ist entscheidend und kann großen Einfluss auf die Messung kognitiver Leistungen nehmen. Daher wurden mehrere Mausstämme in verschiedenen Verhaltensmodellen untersucht. Insbesondere C57BL/6 Mäuse zeigten konstant hohe Leistungen im T-Maze (T-CAT), Holeboard, Barnes Maze (BM) und im Morris Water Maze (MWM). Ungenügende Leistungen im originalen Testaufbau des object recognition task (ORT) konnten durch Modifikationen im Aufbau und Protokoll hochsignifikant verbessert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden vier verschiedene C57BL/6 Genotypen mit unterschiedlichem Beta-Amyloid Protein (Abeta) Niveau in einer Longitudinalstudie in vier Verhaltensmodellen getestet. Danach wurde bei einem Teil der Tiere eine selektive Nucleus Basalis Magnocellularis (NBM) Läsion induziert, gefolgt von erneuter Prüfung in den vier Verhaltensmodellen. Die Studie ergab eine Abeta-abhängige Verschlechterung im BM und MWM (spatial reference memory) für die erste und zweite Testung. Die Beeinträchtigung in der zweiten Testung war unabhängig von den gesetzten NBM-Läsionen. Die Lernerfolge im ORT (working memory) waren unbeeinträchtigt von Abeta (erste und zweite Testung). In der zweiten Testung zeigten die Tiere jedoch eine NBM-Läsions-abhängige Verschlechterung. Die Lernerfolge im T-CAT (spatial working memory) waren unbeeinträchtigt von Abeta in der ersten Testung. Interessanterweise war der Lernerfolg im T-CAT sowohl Abeta- als auch läsionsabhängig in der zweiten Testung. Darüberhinaus konnte die humane Standardtherapie (Donepezil) den Lernerfolg im T-CAT signifikant verbessern. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die Art (Abeta, Läsion) und Intensität (einfach-, doppelmutant) der Pathologie unterschiedliche Lernaufgaben beinträchtigt. Das komplexe Krankheitsbild der humanen AD wird allerdings am besten von NBM-lesionierten, Abeta-überexprimierenden Tieren wiedergegeben, die im T-CAT getestet wurden. Die hier präsentierten Daten, stellen somit einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Zusammenhänge zwischen Pathologie und Lernverhalten dar und führen zu einer Verbesserung von Tier- und Verhaltensmodellen für die Erforschung der AD.