Die Rolle von Glutamat bei der Expression von konditioniertem Belohnungsverhalten unter Berücksichtigung des Einflusses der Amygdala

Abstract

Suchtmittel bewirken langfristige Veränderungen im Belohnungssystem, wobei insbesondere der Neurotransmitter Glutamat eine wichtige Rolle spielt. Dies kann zur Ausbildung einer Sucht führen, die definiert ist als die zwanghafte Einnahme eines Suchtmittels trotz Kenntnis der damit verbundenen negativen Konsequenzen. Häufig wiederkehrende Rückfälle, die z.B. durch Suchtmittel-assoziierte Cues induziert werden, stellen eines der größten Probleme bei der Behandlung von Sucht dar. Die Suche nach Substanzen, die Cue-induziertes Craving reduzieren (sogenannte Anti-Craving-Substanzen), gewinnt daher zunehmend an Bedeutung. Als Tiermodell zur Bestimmung von Cue-induziertem Suchtmittelsuchverhalten wird z.B. die konditionierte Platzpräferenz (CPP) eingesetzt. Die durch eine Testsubstanz verursachte Reduktion der Suchtmittel-CPP Expression kann dabei auf eine mögliche therapeutische Verwendung als Anti-Craving-Substanz hinweisen.

In Manuskript 1 (MS1) der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die bei Alkoholikern wirksamen Anti-Craving-Substanzen Acamprosat (funktioneller NMDA-Rezeptor-Antagonist), Naloxon (mu-Opiat-Rezeptor-Antagonist) oder eine Kombination aus beiden die Expression einer Kokain- oder Morphin-CPP reduzieren. Außerdem wurde die Methode des wiederholten Testens der CPP Expression evaluiert. Es zeigte sich, dass nur Acamprosat in der Lage war, Kokain-CPP Expression zu reduzieren. Wiederholtes Testen erwies sich ferner als eine sinnvolle Methode, um die Anzahl der benötigten Versuchstiere zu reduzieren.

In MS2 und MS3 wurde getestet, ob MPEP (selektiver mGluR5-Antagonist) die durch verschiedene Suchtmittel (Kokain, Morphin, Amphetamin, MDMA) oder natürliche Belohnung (Futter) ausgelöste CPP Expression reduzieren kann. Es zeigte sich, dass MPEP nur Morphin- und Amphetamin-CPP Expression reduzierte, während Kokain-, MDMA- und Futter-CPP Expression unbeeinflusst blieben.

In MS4 wurde die Rolle der Amygdala, einer Quelle glutamaterger Afferenzen des Belohnungssystems, bei Kokain-CPP Expression untersucht. Dabei zeigte sich, dass nur die zentrale (CeA), nicht jedoch die basolaterale (BLA) Amygdala an Kokain-CPP Expression beteiligt ist.

Drugs of abuse induce long-term changes in the brains' reward system, at which the neurotransmitter glutamate plays an especially important role. This can result in development of addiction, which is defined as a compulsive intake of a drug despite the knowledge about its' serious negative consequences. Recurring relapses that can be induced by drug-associated cues constitute a major problem in treatment of addiction. Thus, the search for compounds that reduce cue-induced craving (so called anti-craving-drugs) becomes increasingly important. As an animal model for measurement of cue-induced drug-seeking, e.g. the conditioned place preference (CPP) is used. The reduction of drug-CPP expression that is induced by a testing-compound could indicate a possible therapeutic potential as an anti-craving-drug.

In manuscript 1 (MS1) of the present study, anti-craving-drugs that showed to be effective in alcoholics such as acamprosate (functional NMDA-receptor-antagonist), naloxone (mu-opiate-receptor-antagonist) or a combination of both, were analysed for their effect on expression of cocaine- or morphine-CPP. Furthermore, the method of repeated-testing of CPP expression was evaluated. As a result, only acamprosate reduced cocaine-CPP expression. Additionally, repeated-testing proved to be a useful method to reduce the number of required experimental animals in future studies.

In MS2 and MS3 it was tested, whether MPEP (selective mGluR5-antagonist) can reduce CPP expression that has been induced by several drugs of abuse (cocaine, morphine, amphetamine, MDMA) or by natural (food) reward. As a result, MPEP reduced only morphine- and amphetamine-CPP expression, while cocaine-, MDMA- and food-CPP expression remained unaffected.

In MS4 the role of the amygdala, a source of glutamatergic afferents to the reward-system, was analysed on cocaine-CPP expression. It showed up that only the central (CeA), but not the basolateral (BLA) amygdala is involved in expression of cocaine-CPP.