Eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit eines standardisierten Weidenrindenextraktes in der Behandlung von Cox- und Gonarthrosen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-10068
http://hdl.handle.net/10900/48526
Dokumentart: Dissertation
Date: 2003
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Heide, Lutz
Day of Oral Examination: 2003-11-26
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Kontrollierte klinische Studie , Arthrose , Weide <Salix> , Analyse
Other Keywords: Phytotherapeutikum , Weidenrindenextrakt , Äquivalenzuntersuchungen
Randomised controlled trial , osteoarthritis , willow bark extract , equivalence tests
License: xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-dc-rights_value_ubt-nopod
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Inhaltszusammenfassung:

In der medikamentösen Behandlung von Arthrosen werden vor allem nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Analgetika eingesetzt. Als pflanzliches Arzneimittel zur Arthrosetherapie wird in Deutschland unter anderem Weidenrinde (WR) verwendet, die von der Kommission E des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes für die Behandlung von rheumatischen Beschwerden, fieberhaften Erkrankungen und Kopfschmerzen befürwortet wurde. Ergebnisse aus mehreren klinischen Studien deuten auf eine analgetische Wirksamkeit von WR-Extrakt. Von Schmid et al. wurde eine placebo-kontrollierte klinische Studie mit stationären Arthrosepatienten über 14 Tage durchgeführt. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit von WR-Extrakt gegenüber Placebo und Standardmedikation (Diclofenac) bei ambulanten Patienten über 6 Wochen. Vorbereitend zur klinischen Studie wurden Äquivalenzuntersuchungen des WR-Präparates der vorliegenden Studie und der Studie von Schmid sowie eines marktüblichen WR-Präparates (Assplant®) durchgeführt. Die Präparate zeigten eine gute Übereinstimmung in Bezug auf den Gesamtsalicingehalt (15,0% für den Extrakt der vorliegenden Studie, 14,9% für den Extrakt von Schmid und 15,2% für den Extrakt in Assplant®) und die Zerfallszeit (42 min für das vorliegende Studienpräparat, 44 min für das Präparat von Schmid und 39 min für Assplant®). Unterschiede zeigten sich in den genuinen Inhaltsstoffen der WR-Extrakte. Der Extrakt der vorliegenden Studie und Assplant® enthielten mehr Salicinvorstufen als der Extrakt der Studie von Schmid. Im Extrakt der vorliegenden Studie ist neben Salicin und Salicortin Picein (1,8%) vorhanden. Das Diclofenac-Vergleichspräparat der vorliegenden Studie (25 mg, magensaftresistent) wurde nach USP 25 untersucht. Nach zwei Stunden in 0,1 N HCl zeigte sich keine Wirkstoff-Freisetzung, nach 45 min in Phosphat-Puffer pH 6,8 eine Freisetzung von 17,3 mg (69,3%) und nach 60 min eine Freisetzung von 24,0 mg (96,0%). Es wurde eine kontrollierte, randomisierte dreiarmige Doppelblindstudie im Parallelgruppendesign durchgeführt. WR-Extrakt (entsprechend 240 mg Salicin/Tag) wurde nach einer Auswaschphase von 4 bis 10 Tagen über 6 Wochen gegen Diclofenac (100 mg/Tag) und Placebo geprüft. Eingeschlossen wurden Patienten, die an einer nach den ACR-Kriterien verifizierbaren Cox- oder Gonarthrose litten und einen Mindestschmerzwert aufwiesen. NSAR, Analgetika und Glukokortikoide mussten vor Studienbeginn abgesetzt werden. Als Hauptzielkriterium wurde die Veränderung der Schmerzdimension des Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) -Arthrose-Indexes ausgewertet. Nebenzielkriterien waren die Veränderungen der WOMAC-Dimensionen Gelenksteifigkeit und Funktionsfähigkeit, sowie des WOMAC-Gesamtscores, die Gesamtbeurteilung des Therapieerfolges durch den Patienten und den Arzt, die Veränderung der Lebensqualität (SF-36), das Gesamturteil des Patienten zur Verträglichkeit sowie Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit. 127 Patienten wurden an zwei Prüfzentren randomisiert (WR: n = 43; Diclofenac: n = 43; Placebo: n = 41). 21 Patienten brachen die Studie ab (5 WR, 5 Diclofenac, 11 Placebo). Während der sechswöchigen Studienphase erfuhren die Patienten der WR-Gruppe eine Verbesserung im Hauptzielkriterium WOMAC-Schmerz um 0,8 cm (16,7%), verglichen mit einer Verbesserung von 2,3 cm (46,9%) unter Diclofenac und 0,5 cm (10,0%) unter Placebo. Die Auswertung mittels einer analysis of covariance (ANCOVA) zeigte zwischen Weidenrinde und Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied (geschätzter Unterschied zugunsten der WR: -0,28 cm; 95%-C.I.: -1,21 cm bis 0,64 cm, p = 0,5479). In der Auswertung der Nebenzielkriterien zeigte sich ebenfalls kein statistisch auffälliger Unterschied zugunsten der WR. Zwischen Diclofenac und Placebo hingegen war in nahezu allen Zielkriterien ein statistisch auffälliger Unterschied zugunsten des Diclofenacs zu erkennen (geschätzter Unterschied WOMAC-Schmerz: -1,80 cm, 95%-C.I.: -2,72 cm bis -0,88 cm; p = 0,0002). Der Weidenrindenextrakt zeigte eine gute Verträglichkeit. In der WR-Gruppe wurden 38 Unerwünschte Ereignisse dokumentiert, in der Diclofenacgruppe 84 und in der Placebogruppe 51. Knapp 50% der Patienten der Diclofenacgruppe berichteten über gastrointestinale Beschwerden. Bei einem Patienten traten unter Diclofenactherapie zwei schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse auf. Weiterhin waren Veränderungen im roten Blutbild und eine Erhöhung der Leberwerte in der Diclofenacgruppe statistisch auffällig. In der vorliegenden Studie konnte keine analgetische Wirksamkeit des standardisierten WR-Extraktes anhand des Hauptzielkriteriums WOMAC-Schmerz gezeigt werden. Die Validität der Studie wurde durch den Vergleich von Diclofenac versus Placebo bestätigt. Eine Abschätzung der Power belegte die statistische Aussagekraft dieser Studie: Die Wahrscheinlichkeit, einen Unterschied zwischen WR und Placebo von > 1,5 cm (WOMAC Schmerz) übersehen zu haben, lag unter 1%.

Abstract:

Drug therapy of osteoarthritis comprises mainly the use of non-steroidal antirheumatic drugs (NSAIDs) and analgesics. In Germany, willow bark is a herbal medicine used in the treatment of osteoarthritis which has been approved by the Commission E of the former Federal Health Agency in the treatment of rheumatic complaints, feverish conditions and headache. Results from several clinical trials indicate an analgesic efficacy of willow bark extract. Schmid et al. conducted a placebo-controlled clinical trial of willow bark extract in in-patients with osteoarthritis of the knee and hip over 14 days. The aim of the present study was to examine the efficacy of willow bark extract against placebo and standard treatment (diclofenac) in an out-patient-setting over 6 weeks. Preliminary to the clinical trial, the equivalence of the willow bark preparation of the current trial and of the trial of Schmid and a commercial willow bark preparation (Assplant®) were tested. The preparations showed good conformity in the total content of salicin (15.0% for the extract of the present trial, 14.9% for the extract of Schmid and 15.2% for the extract of Assplant®) and the time to disintegration (42 min for the present study preparation, 44 min for the preparation of Schmid and 39 min for Assplant®). There were differences in the genuine substances contained in the willow bark extracts. The extract of the present trial and Assplant® contained more salicin derivates than the extract that Schmid used. The extract of the present trial contained picein (1.8%) as well as salicin and salicortin. The preparation of 25 mg diclofenac (enteric coated) used in the present clinical trial was analysed according to USP 25. There was no dissolution after two hours in 0,1 N HCl, after 45 min in phosphate buffer pH 6.8 a dissolution of 17.3 mg (69.3%) and after 60 min a dissolution of 24.0 mg (96.0%). A controlled, randomised double-blind three-armed clinical trial with parallel design was carried out. Willow bark extract (corresponding to 240 mg of salicin/day) was compared with diclofenac (100 mg/day) and placebo over 6 weeks after a washout-period of 4 to 10 days. Patients with a diagnosis of osteoarthritis of the hip or the knee verified by the ACR-Criteria and a minimal pain score were included in the trial. NSAIDs, analgesics and corticoisteroids had to be discontinued prior to enrollment. The primary outcome measure was the change of the pain dimension of the Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) -Osteoarthritis Index. Secondary outcome measures were the change in the WOMAC subscores stiffness and physical function, in the WOMAC total index, patient’s and physican’s overall assessment of efficacy, the change of quality of life (SF-36), patient’s overall assessment of tolerability and data on safety and tolerability. 127 patients were randomised at two study centres (willow bark n = 43; diclofenac n = 43, placebo n = 41). 21 patients withdrew (5 willow bark, 5 diclofenac, 11 placebo). Over six weeks, WOMAC pain scores decreased by 0.8 cm (16.7%) in the willow bark group, by 2.3 cm (46.9%) in the diclofenac group and by 0.5 cm (10.0%) in the placebo group. An analysis of covariance (ANCOVA) showed no statistically significant difference between willow bark and placebo (estimated difference in favour of willow bark: -0.28 cm; 95%-C.I.: -1.21 cm to 0.64 cm; p = 0.5479). None of the secondary outcome measures showed statistically significant differences between willow bark and placebo. Between diclofenac and placebo, there was a statistically significant difference in favour of diclofenac in nearly all of the outcome measures (estimated difference in WOMAC pain score: -1.80 cm; 95%-C.I.: -2.72 cm to -0.88 cm; p = 0.0002). Willow bark extract was well tolerated. In the willow bark group, 38 adverse events were documented, versus 84 in the diclofenac group and 51 in the placebo group. Nearly 50% of the patients in the diclofenac group reported gastrointestinal complaints. One patient in the diclofenac group experienced two serious adverse events. Additionally, changes in red blood count and an increase in liver enzymes were statistically significant in the diclofenac group. In the present study, standardised willow bark extract did not show analgesic efficacy using the primary outcome measure WOMAC pain. The validity of the study was confirmed by comparing diclofenac with placebo. A power analysis confirmed the statistical significance of this trial: The probability to have ignored a difference between willow bark and placebo > 1.5 cm (WOMAC pain score) was below 1%.

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