Polymergebundene 1-Alkyl-3-aryltriazene als Alkylierungsreagenzien in der polymerunterstützten Lösungssynthese und Kombinatorische Festphasensynthese von 1H-1,2,3-Triazolen und Heteroaryltriazolen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-9061
http://hdl.handle.net/10900/48499
Dokumentart: Dissertation
Date: 2003
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Jung, Günther
Day of Oral Examination: 2003-05-05
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Kombinatorische Synthese , Reaktive Polymere , Alkylierungsmittel , Triazolderivate , Organische Chemie
Other Keywords: Festphasenchemie
combinatorial chemistry , solid-phase chemistry , polymer-bound reagents , alkylation , triazoles
License: xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-dc-rights_value_ubt-nopod
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Inhaltszusammenfassung:

Der erste Teil der Dissertation beschreibt die Festphasensynthese und die Verwendung polymergebundener 1-Alkyl-3-aryltriazene (Alkyltriazen-Harz) als Alkylierungsmittel in der polymerunterstützten Lösungssynthese (PASP-Synthese). Nach der Entwicklung eines robusten Syntheseprotokolls zur Festphasensynthese von 1-Alkyl-3-aryltriazenen an Merrifield-PS-Harz wurde eine breite Auswahl an Alkylierungsharzen erhalten. Alkylierungen von Carbonsäuren führten isomerisierungsfrei zu guten bis excellenten Produktreinheiten. Eine besonders hohe Diversität wird aufgrund der großen Zahl kommerziell erhältlicher Amine erreicht. Aliphatische Reste von C1 bis C15, Benzyl und Allyl sowie basische und freie Aminogruppen tragende Reste wurden erfolgreich übertragen. Die Säurekomponente wurde ebenfalls erfolgreich variiert. Die Methylierung von Phenolen führte nur in ungenügenden Ausbeuten zu den gewünschten Methoxybenzolderivaten Die Alkylierung von Fmoc- und Boc-Aminosäuren führte racemisierungsfrei zu guten bis exzellenten Produktreinheiten. Auch Peptid-Säuren wurden erfolgreich alkyliert. Die Anwendbarkeit in der kombinatorischen Chemie wurde durch Alkylierung zweier Pyrazolcarbonsäure-Kollektionen gezeigt. Die analytische Charakterisierung der Produktbibliotheken erfolgte mit höchstauflösender Mikro-HPLC-ES-FTICR-MS. Mit Alkyltriazen-Harzen steht ein vielseitiges Polymerreagenz für die Alkylierung von Carbonsäuren in Lösung zur Verfügung. Dies wird insbesondere für die Postmodifikation von Substanzkollektionen von Bedeutung sein. Der zweite Teil der Dissertation beschreibt die Festphasensynthese (SPOS) von 1H-1,2,3-Triazoldicarbonsäuredimethylestern durch thermische 1,3-dipolare Cycloaddition polymergebundener Azide mit Dimethylacetylendicarboxylat. Mit Hilfe der mikrowellenunterstützten Reaktionsoptimierung wurde eine Reaktionsvorschrift für die schnelle Cyclisierung unter drastischen Bedingungen (150 °C) erarbeitet und erfolgreich auf die multiple parallele Festphasensynthese übertragen, wobei Reaktionszeiten von 20 h auf 20 min verkürzt wurden. Die Triazole wiesen sehr gute Produktreinheiten auf. Durch Umfunktionalisierung wurden Triazoldicarbonsäuren Biscarbamoyltriazole und Bis(hydroxymethyl)triazole erhalten. Die Hydrazinolyse gefolgt von der Addition an Isothiocyanate und anschließender Cyclisierung ergab Bis(oxadiazolyl)triazole. Die Beispiele von Festphasensynthesen stellen eine vielversprechende Grundlage für den Zugang zu neuartigen heterocyclischen Verbindungen dar.

Abstract:

The first part of the doctoral thesis describes the solid-phase synthesis of 1-alkyl-3-aryl-triazenes (alkyltriazene-resin) and their use as polymer-bound alkylating reagents in polymer-assisted solid-phase synthesis (PASP-synthesis). After having developed a robust protocol for the synthesis of 1-alkyl-3-aryltriazenes on solid support a broad range of alkyltriazene-resins was prepared. Due to the large number of commercially available amines a particularly high diversity can be achieved. Alkylation of carboxylic acids led isomerisation-free and in good to excellent purities to the corresponding products. Aliphatic moieties as well as benzyl, allyl and even basic and amino-groups bearing moieties were successfully transferred. Variation of the carboxylic acid also was successful. Methylation of phenols led to the desired products only in poor yields. Alkylation of Fmoc- and Boc-amino acid collections led recemisation-free to good to excellent product purities and also peptide acids were alkylated successfully. The applicability in combinatorial synthesis was shown by alkylation of two collections of pyrazole carboxylic acids Analytical characterisation was performed using high resolution micro-HPLC-ES-FTICR-MS. Alkyltriazene-resins are versatile alkylating reagents for the alkylation of carboxylic acids in solution and they are in particular applicable for the postmodification of combinatorial substance collections. The second part of this work deals with the solid-phase synthesis (SPOS) of 1H-1,2,3-triazole dicarboxylic acids by thermal 1,3-dipolar cycloaddition of polymer-bound azides an dimethyl acetylene dicarboxylate. Microwave-supported optimisation of reaction conditions led to drastic cyclisation conditions (150 °C). These conditions could be successfully transferred into multiple parallel solid-phase synthesis in the course of which reaction times decreased from 20 h to 20 min and the products showed excellent purities. Derivatisation of the dimethylester moieties led to triazole carboxylic acids, triazole amides and bis(hydroxymethyl) triazoles. Reaction with hydrazine followed by addition to isothiocyanates and subsequent cyclisation gave bis(oxadiazolyl) triazoles. The examples of solid-phase syntheses are a promising basis for the access to new heterocyclic compounds.

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