Pharmakologische und klinische Untersuchungen zur Wirksamkeit eines standardisierten Weidenrindenextraktes

Abstract

Weidenrindenpräparate sind in Deutschland zur Therapie fieberhafter Erkrankungen, rheumatischer Beschwerden und Kopfschmerzen zugelassen. Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien deuten auf eine analgetische Wirksamkeit von Weidenrindenextrakt hin.

Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden mögliche pharmakologische Wirkmechanismen von Weidenrindenextrakt untersucht. Es konnte in humanen Vollblutassays gezeigt werden, dass Weidenrindenextrakt in vitro die Aktivität der Zyklooxygenase-1 (COX-1) und –2 (COX-2) sowie in geringerem Ausmaß die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Interleukin-1β (IL-1β) hemmt. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis Weidenrindenextrakt (entsprechend 240 mg Salicin) durch drei gesunde Probanden war jedoch ex vivo in keinem der Testsysteme eine Hemmwirkung nachweisbar. Die Validität und Empfindlichkeit der ex vivo-Untersuchungen wurde durch Kontrollversuche mit Diclofenac bestätigt, in denen eine deutliche COX-1- und COX-2-Hemmung auftrat. Somit wurde die Hypothese widerlegt, dass der verwendete Weidenrindenextrakt, ähnlich wie die meisten nicht-steroidalen Antirheumatika, nach oraler Gabe über eine Hemmung der COX-1- und COX-2-Aktivität wirkt.

Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde in einer klinischen Pilotstudie untersucht, ob sich Hinweise für eine analgetische und/oder antiinflammatorische Wirksamkeit von Weidenrindenextrakt bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis ergeben, die eine größere Studie in dieser Indikation rechtfertigen würden. In einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Pilotstudie wurde ein Weidenrindenextrakt (entsprechend 240 mg Salicin pro Tag) nach einer Auswaschphase von 4 bis 10 Tagen über 6 Wochen im Parallelgruppenvergleich gegen Placebo geprüft. Einschlussdiagnose war eine Rheumatoide Arthritis (Diagnosekriterien des American College of Rheumatology) mit einem aktiven Krankheitsbild. Eine konstante Begleittherapie mit Basistherapeutika oder niedrig-dosierten oralen Glukokortikoiden war erlaubt, NSAR und Analgetika mussten vor Studienbeginn abgesetzt werden. Die Zielparameter wurden entsprechend den gültigen internationalen Empfehlungen gewählt. Hauptzielparameter war die Schmerzveränderung auf einer 10 cm langen visuellen Analogskala (VAS) von Baseline zu Studienende. Die Nebenzielparameter umfassten alle Zielkriterien des Core-Sets des American College of Rheumatology. 26 Patienten wurden von Juni 2001 bis November 2002 an vier Prüfzentren randomisiert (13 Weidenrinde, 13 Placebo). Während der sechswöchigen Prüfphase verringerten sich die Schmerz-VAS-Werte in der Weidenrindengruppe um durchschnittlich 0,8 cm (15%) verglichen mit einer Verringerung von 0,2 cm (4%) in der Placebogruppe. Die statistische Auswertung mit einer ANCOVA (Analysis of covariance) mit den Kovariablen Ausgangsschmerzwert und Prüfzentrum ergab einen geschätzten Unterschied zugunsten der Weidenrinde von –0,08 cm (95%-C.I.: -2,09 bis 1,93 cm) und einen p-Wert von 0,934. Der beobachtete Therapievorteil ist daher statistisch nicht signifikant. In keinem der betrachteten Nebenzielkriterien zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen Weidenrinde und Placebo. Eine Wirksamkeit des standardisierten Weidenrindenextraktes bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden. Die Berechnungen zur Power der Studie zeigen, dass ein wahrer Unterschied in der Schmerzverringerung zwischen Weidenrindenextrakt und Placebo von mindestens 1,5 cm (minimaler klinisch relevanter Unterschied) mit einer Wahrscheinlichkeit von 93% ausgeschlossen werden kann. Diese Studie zeigt, dass nur geringe Aussichten bestehen, in größeren Folgestudien in der Indikation Rheumatoide Arthritis eine Wirksamkeit dieses Weidenrindenextraktes aufzuzeigen.

Preparations from willow bark extract have been approved for the treatment of fever, rheumatic complaints and headache in Germany. Several randomised controlled trials indicate an analgesic efficacy of willow bark extract.

The first part of the present thesis evaluated possible pharmacological mechanisms of action of willow bark extract. In human whole blood assays willow bark extract was found to inhibit the activity of cyclooxygenase-1 (COX-1) and -2 (COX-2) and less efficiently the release of the proinflammatory cytokines tumour necrosis factor α (TNFα) and interleukin 1β (IL-1β) in vitro. However, after oral intake of a single dose of willow bark extract (corresponding to 240 mg of salicin) by three healthy volunteers, no inhibitory effects could be observed in any of the test systems ex vivo. The validity and sensitivity of the ex vivo assays was demonstrated by a control experiment with oral intake of diclofenac, which resulted in significant inhibition of the activities of COX-1 and COX-2. Therefore, our results disprove the hypothesis that the investigated willow bark extract acts through inhibition of COX-1 and COX-2, like most non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs).

The second part of the present thesis presents a clinical pilot trial of willow bark extract in patients with rheumatoid arthritis. It was investigated whether this extract may show an analgesic and/or antiinflammatory efficacy which might warrant a larger confirmatory trial in this indication. In this randomised, controlled, double-blind, multi-centre pilot trial, willow bark extract (corresponding to 240 mg of salicin) was compared with placebo over 6 weeks after a washout phase of 4 to 10 days (parallel design). The diagnosis for inclusion was rheumatoid arthritis (diagnostic criteria of the American College of Rheumatology) with signs of active disease. Constant concomitant therapy with disease modifying antirheumatic drugs or low-dose oral corticosteroids was permitted, NSAIDs and analgesics had to be discontinued prior to enrolment. Efficacy assessments included all components of the American College of Rheumatology core set of outcome measures. The primary outcome measure was the change in patient’s assessment of pain from baseline to study termination as recorded on a 10 cm visual analogue scale (VAS).

26 patients were randomised at 4 study centres from June 2001 to November 2002 (13 willow bark, 13 placebo). During the 6-week study phase the mean reduction of pain VAS values was 0.8 cm (15%) in the willow bark group compared with 0.2 cm (4%) in the placebo group. Statistical analysis with adjustment for baseline values and study centre (analysis of covariance, ANCOVA) resulted in an estimated difference of –0.08 cm (95% C.I. –2.09 to 1.93 cm) and a p-value of 0.934. Therefore, the observed difference was not statistically significant. Likewise, none of the secondary outcome measures revealed statistically significant differences between willow bark extract and placebo. This study failed to demonstrate an efficacy of the investigated standardised willow bark extract in patients with rheumatoid arthritis. A power estimate of the study showed that a true difference in pain reduction between willow bark extract and placebo of 1.5 cm (suggested as the minimum clinically relevant difference) or more can be excluded with a probability of 93%. This study indicates that chances are low that further larger trials in patients with rheumatoid arthritis would show an efficacy of the investigated willow bark extract.