Synthese von neuartigen alpha-Aminosäuren sowie Analytik elektrochemisch erzeugter, trisubstituierter 1,2,4-Triazole

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine kombinatorische Festphasensynthese von neuartigen alpha-Aminosäuren entwickelt sowie analytische Untersuchungen von elektrochemisch erzeugten, trisubstituierten 1,2,4-Triazolen durchgeführt.

Der erste Teil der Arbeit ist ein Beitrag zur Kombinatorischen Festphasensynthese von neuartigen alpha-Aminosäuren. Hierbei sindalpha-Aminonitrile die zentralen Bausteine für die Strecker-Drei-Komponenten-Reaktion (S-3CR) wie auch für eine Reihe weiterer Synthesen. Nach der Entwicklung der Festphasensynthese vonalpha-Aminonitrilen wurde eine Reihe verschiedeneralpha-Aminonitril-Kollektionen durch Umsetzung von festphasengebundenem Piperazin mit verschiedenen aliphatischen und aromatischen Aldehyden unter Zugabe von Acetoncyanhydrin hergestellt. Zwei verschiedene Linker-Modelle wurden untersucht:

Ein Acrylamino-Wang-Harz lieferte durch Abspaltung mit TFA (25 % in CH2Cl2) Propionsäure-Derivate mit einer Rohproduktreinheit von 70 - 97 %. Durch Quarternisierung des Acrylamino-Wang-Harzes mit verschiedenen Alkylbromiden wurde eine N-Alkylierung des Piperazinrings erreicht. Mit Allylbromid wurden Rohproduktreinheiten von 75 - 99 % erreicht. Bei Verwendung eines Urethan-Linkers wurden durch Abspaltung mit TFA (25 % in CH2Cl2) der freie Stickstoff im Piperazin-Ring erhalten. Die Reinheiten der Rohprodukte bewegten sich hier zwischen 73 und 95 % für aromatische Aldehyde. Durch Verseifung der Nitrilfunktion wurden neuartigealpha-Aminosäuren erhalten, die mit einer Fmoc-Schutzgruppe versehen wurden, wodurch sie als Bausteine für die Peptidsynthese eingesetzt werden können.

Im Rahmen des zweiten Teiles der Arbeit wurde GC-MS als geeignetes Analysenverfahren für die Identifikation von Produkten aus Elektrosynthesen etabliert und das GC-MS-Gerät probeweise für eine spätere Hochdurchsatz-Analytik mit einem Autosampler betrieben. Eine Kollektion von 140 Benzaldehydphenylhydrazonen wurde, als Grundlage für die Elektrosynthesen von Herrn Märkle (Arbeitsgruppe Speiser) hergestellt. Um Anhaltspunkte für die Identifikation der Produkte aus der von Herrn Märkle gewählten Modellsynthese von 1,3,5-Triphenyl-1,2,4-triazol zu haben, wurde eine entsprechende Verbindungskollektion von 1,2,4-Triazolen synthetisiert. Die zunächst auftretenden Probleme bei der analytischen Identifizierzung der elektrosynthetisch generierten 1,3,5-Triphenyl-1,2,4-triazole konnten durch Ausarbeitung eines Aufarbeitungsprotokolls beseitigt werden. Durch die Implementierung der GC-MS-Analyse als Nachweismethode für die Elektrosynthese war die Identifikation aller von Herrn Märkle erhaltenen Syntheseprodukte möglich wie auch die Aufzeichnung des zeitlichen Verlaufs der Produktbildung einiger Elektrosynthesen. Auch die Quantifizierung der elektrosynthetisch hergestellten 1,3,5-Triphenyl-1,2,4-triazole konnte mit GC-MS- und GC-Analytik reproduzierbar durchgeführt werden. Der Nachweis der Produkte von Elektrosynthesen aus Eduktmischungen wurde ebenso wie ihre zeitliche Verfolgung mit der etablierten GC-MS-Analytik realisiert.

In this thesis combinatorial solid phase syntheses of novel alpha-amino acids were developed as well as analytical investigations on electrochemical generated trisubstituted 1,2,4-triazoles.

The first part is a contribution to the combinatorial solid-phase syntheses of novel alpha-amino acids. Here, alpha-aminonitriles are the central bulding blocks for the Strecker-three-component reaction (S-3CR) as well as for other syntheses. After optimization of a solid-phase synthesis of alpha-aminonitriles an array of alpha-aminonitrile collections was produced by converting polymer-bound piperazine with different aliphatic and aromatic aldehydes and addition of acetone cyanhydrin. Two different linker systems have been investigated:

a)Acrylamino Wang-resin yielded (after cleavage with 25 % TFA in CH2Cl2) propionic acid derivatives with crude product purities of 70 - 97 %. b)By quaternisation of the acrylamino Wang-resin with different alkylbromides N-alcylation of the piperazin rings was afforded. Allylbromid gave purities of 75 - 99 % of the crude products. c)Using an Urethan-type linker a free nitrogen in the piperazin ring was obtained after cleavage with 25 % TFA in in CH2Cl2. d)Saponification of the nitrile function yielded novel alpha-amino acids which can serve als building blocks for peptide synthesis after Fmoc protection..

Within the second part of the work GC-MS was succesfully established as an analytical tool for the identification of electrosynthetic products. The GC-MS machine was driven on a trial base equipped with an autosampler for high throughput analysis. A collection of 140 benzaldehyde phenylhydrazones was synthesised as basis for the electrosyntheses by Mr. Märkle (group Prof. Speiser). For the identification of the products chosen by Mr. Märkle for 1,3,5-triphenyl-1,2,4-triazoles appropriate reference compound collections of 1,2,4-triazoles were synthesized. Problems that occured during the analytical identification of the electrosynthetic generated 1,3,5-triphenyl-1,2,4-triazoles could be solved by optimized working up protocols. By implementation of GC-MS analyses as detection method for the electrosynthesis it was possible to identify all synthesis products by Mr. Märkle as well as monitoring the time progress of the product formation of some electrosynthesis. Reproducible quantification of electrosynthetically produced 1,3,5-triphenyl-1,2,4-triazoles was also possible using GC-MS and GC-analyses. Combinatorial synthesis led to product mixtures which could be identified by the established GC-MS-technique as well as the time monitoring of the reaction was possible.