Pyridinyl-pyrimidine und -imidazole - Neue Hemmstoffe der Zytokinfreisetzung

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-6683
http://hdl.handle.net/10900/48429
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Laufer, Stefan
Day of Oral Examination: 2002-10-18
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Organische Synthese , Cytokine , MAP Kinase, Struktur-Aktivitäts-Beziehung
Other Keywords: Heterozyklen , Imidazole , Pyrimidine
organic synthesis , heterocycles , cytokines , MAP kinase , structure-activity relationships
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Inhaltszusammenfassung:

Die vorliegende Arbeit hatte die Darstellung neuer, niedermolekularer Hemmstoffe der Zytokinfreisetzung aus humanen, mononukleären Zellen zum Ziel. Derartige Verbindungen werden als vielversprechende Arzneistoffkandidaten zur Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen angesehen. Als Modellsubstanz diente das als Hemmstoff der p38 MAP Kinase bekannte Pyridin-4-yl-imidazol ML 3163. Ausgehend von geeigneten Pyridinylethanonen wurden 12 Pyridinylpyrimidine und 65 Pyridinylimidazole hergestellt. Die Synthese der Pyridinylpyrimidine erfolgte über Kondensation der entsprechenden Aminovinylketone mit Thioharnstoff und nachfolgende Alkylierung am exozyklischen Schwefelatom. Die Darstellung der Pyridinylimidazole gelang ausgehend von den entsprechenden 2-Aminoketonen, welche aus den Pyridinylethanonen entweder über eine Neber-Umlagerung oder über eine Nitrosierungs-/Reduktions-Strategie zugänglich waren. Die Ringschlussreaktion der 2-Aminoketone mit Kaliumrhodanid führte zu den entsprechenden Imidazol-2-thionen; nachfolgende Alkylierung am exozyklischen Schwefelatom erbrachte die Zielverbindungen. Die Synthese solcher Pyridin-4-yl-imidazole, welche in Position 2 des Pyridin-Rings einen Substituenten tragen, wurde durch nukleophile Substitution geeigneter 2-Halogenopyridine mit verschiedenen Aminen erreicht. Die biologische Charakterisierung der Zielverbindungen umfasste die Testung auf Hemmung der p38 MAP Kinase sowie auf Hemmung der Zytokinfreisetzung aus humanen Monozyten und in humanem Vollblut. Während sich die Pyridinylpyrimidine als nur mäßig aktiv erwiesen, übertrafen die potentesten der dargestellten Pyridin-4-yl-imidazole die Leitverbindung ML 3163 in allen Testmodellen um bis zu eine Zehnerpotenz an Aktivität. Basierend auf diesen Daten wurde ein Struktur-Wirkungs-Modell für die untersuchten Substanzen vorgeschlagen.

Abstract:

It was the goal of this thesis to prepare novel, small-molecular inhibitors of cytokine release from human monocytes. Such compounds are regarded as promising drug candidates for the treatment of chronic inflammatory conditions. The pyridin-4-yl-imidazole ML 3163, a known inhibitor of p38 MAP kinase, served as a model compound. Starting from suitable pyridinylethanones 12 pyridinylpyrimidines and 65 pyridinylimidazoless were synthesised. Pyridinylpyrimidines were prepared by condensation of the corresponding aminovinylketones with thiourea and subsequent alkylation at the exocyclic sulphur atom. Pyridinylimidazoles were obtained from the corresponding 2-aminoketones, which in turn had been prepared from pyridinylethanones either by Neber rearrangement or via a nitrosation/reduction strategy. Cyclisation of the 2-aminoketones with potassium thiocyanate yielded the corresponding imidazole-2-thiones, subsequent alkylation at the exocyclic sulphur atom provided the target compounds. Those pyridin-4-yl-imidazoles bearing a substituent at the 2 position of the pyridine ring were obtained by nucleophilic replacement of suitable 2-halogenopyridines with a variety of amines. The target compounds were biologically characterised in an isolated p38 MAP kinase assay, as well as in two cellular assays based on human mononuclear cells and human whole blood respectively. While the pyridinylpyrimidines showed only moderate bioactivity, the most potent of the pyridin-4-yl-imidazoles exceeded model compound ML 3163 in activity in all three assays by up to one order of magnitude. To explain the biological data, a structure-activity relationship was suggested for the compounds presented herein.

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