Serotonin-Transporter-Liganden - CoMFA und CoMSIA Studien zur Vorhersage neuer PET-Radiotracer

Abstract

Veränderungen im serotonergen System können über eine Visualisierung des Serotonintransporters (SERT) mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachvollzogen werden. Bisher fehlt es jedoch an geeigneten PET-Tracern für den SERT. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war eine quantitative Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSAR) von SERT-Liganden. Dabei sollte eine klare Abgrenzung zwischen Struktur-Wirkungsbeziehungen am SERT und am strukturell ähnlichen Noradrenalintransporter (NET) erzielt werden. Im Anschluss stand das Design neuer potentieller PET-Tracer für den SERT unter Berücksichtigung der Möglichkeit zur F18-Markierung. Es wurde mit einem heterogenen Datensatz bestehend aus 19 selektiven und nicht-selektiven SERT-Liganden gearbeitet, für die Bindungsdaten sowohl für den SERT als auch für den NET vorlagen. Grundvoraussetzung einer 3D QSAR Studie ist ein geeignetes Alignment der Substanzen. Dieses basierte für die vorliegende Arbeit auf einem Pharmakophormodell aus der Literatur. Zur Überlagerung der Substanzen wurde GASP herangezogen. Für die 3D QSAR Studien wurde neben der etablierten CoMFA Methodik die aus letzterer entwickelte CoMSIA Methodik eingesetzt. Es konnten valide und statistisch signifikante CoMFA Modelle für den SERT (q2 = 0,538) und den NET (q2 = 0,445) erstellt werden. Das SERT Modell konnte mittels Region Focusing weiter verbessert werden (q2 = 0,674). Die erarbeiteten CoMSIA Modelle zeigen vergleichbare kreuzvalidierte Korrelationskoeffizienten mit q2 = 0,531 für den SERT und q2 = 0,502 für den NET. Die 3D QSAR Modelle beschreiben die molekularen Voraussetzungen für eine selektive Bindung an den SERT. Als Ausgangspunkt für Modifikationen wurde das Grundgerüst der N,N-Dimethyl-2-phenylsulfanyl-benzylamine gewählt. Zu ihnen gehört beispielsweise [11C]DASB, das sich kürzlich als vielversprechender PET-Tracer für den SERT erwiesen hat. 100 neue Strukturen wurden als selektive SERT-Liganden vorgeschlagen.

Imaging the serotonin transporter (SERT) with Positron Emission Tomography (PET) provides a useful tool for understanding alterations of the serotonergic system. However, no optimal PET radiotracer for the SERT yet exists. The purpose of this work was the investigation of quantitative structure-activity relationships (QSAR) of SERT ligands. Distinctive features for high binding affinity at the SERT and at the structurally similar norepinephrine transporter (NET) were to be elucidated. The work was concluded with the design of potential new PET radiotracers for the SERT. A heterogeneous data set of 19 selective and non-selective SERT ligands was used. Affinity data for both the SERT and the NET was available. As a necessary prerequisite for 3D QSAR studies a reasonable alignment of the compounds was developed using GASP. It was based on an existing pharmacophore model. In addition to the widely used CoMFA method, the CoMSIA method, considered to be an extension of the former, was applied. Statistically reliable CoMFA models for both the SERT (q2 = 0.538) and the NET (q2 = 0.445) were developed, further improving the internal predictability by applying region focusing for the SERT (q2 = 0.674). The CoMSIA models yielded comparable cross-validated correlation coefficients of q2 = 0.531 for the SERT, and q2 = 0.502 for the NET. The resulting 3D QSAR models provide important information for lead optimisation with respect to selectivity enhancement and offer the opportunity to predict the binding affinity of new substances at both the SERT and the NET. Based on the fact that diphenyl sulphide derivatives such as [11C]DASB have recently proven to be promising PET ligands a rational modification of their N,N-dimethyl-2-phenylsulfanyl-benzylamine scaffold has been performed with regard to a possible F18 labelling. A series of 100 compounds were suggested. The novel compounds were predicted to be selective high affinity SERT ligands.