Darstellung von Grundkörpern der Oximidin-Makrolide aus Pseudomonas sp. Q52002

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-6079
http://hdl.handle.net/10900/48407
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2002-09-25
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Dihydroxylierung, Asymmetrische Synthese, Metallorganische Verbindungen, Wittig-Reaktion, Schutzgruppe
Other Keywords: Benzolactonenamid, Zytostatika , Oximidin, Makrolid, V-ATPase
benzolactonenamide, cytotoxic compound, oximidine, macrolide, V-ATPase
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Inhaltszusammenfassung:

Die Oximidine aus Pseudomonas sp. Q52002 gehören mit den Salicylihalamiden, den Apicularenen und den Lobatamiden zu einer neuartigen Klasse von cyto-toxischen Makroliden. Als gemeinsames Strukturelement besitzen die genannten Naturstoffe eine Benzolacton-Enamid-Einheit. Bei Tests der Moleküle gegen verschiedene Zelllinien des National Cancer Institute (Bethesda, USA) zeigten diese eine hohe biologische Aktivität. Alle führten zu einer Blockierung, der in bestimmten Zellmembranen lokalisierten V-ATPase, hauptsächlich bei mutagenen Säugetierzellen, was deren Absterben zur Folge hatte. Diese Eigenschaft lässt auf eine neuartige Leitstruktur bei der Bekämpfung von Krebs und anderen Krankheiten hoffen, die mit von V-ATPase beeinflussten physiologischen Prozessen in Verbindung stehen. In der vorliegenden Arbeit wird die Darstellung von makrolidischen Grundkörpern der Oximidine beschrieben, welche die E-Doppel-bindung am Phenylring und die freie OH-Funktion am Lactonring enthalten. Außerdem wurde eine günstige funktionelle Gruppe gefunden und eingeführt, die die Möglichkeit zur Anbindung der Enamid-Seitenkette gewährleistet. Die Grundkörper können prinzipiell aus einem aromatischen und einem aliphatischen Teil aufgebaut werden. Die Verknüpfung am Aromaten wurde über eine Stille-Kreuzkupplung realisiert, der Ringschluss durch eine Yamaguchi-Makrolactonisierung. Diese Vorgehensweise hat den Vorteil, dass mit den beiden freien vicinalen Hydroxygruppen, die über eine Sharpless-Dihydroxylierungsreaktion eingeführt wurden, untersucht werden kann, ob beim Ringschluss eine Größenselektion zwischen 11- und 12-Ring-Lacton auftritt. Die Vermutung, dass das größere Makrolid favorisiert wird, konnte mittels analytischer und präparativer HPLC, sowie ein- und zweidimensionalen NMR-Experimenten bewiesen werden.

Abstract:

The oximidines, isolated from Pseudomonas sp. Q52002, are together with the salicylihalamides, the apicularenes, and the lobatamides members of a new class of cytotoxic macrolides. The common structural features in these natural products are a benzolactone-enamide-unit. Data derived from antitumor screen at the National Cancer Institute (Bethesda, USA) shows a high biological activity. All molecules lead to an inhibition of mainly mammalian V-ATPase, located in several cell membranes, which result in death of the treated cell lines. This quality might provide a new structural target in the war against cancer and other diseases for which aberrant V-ATPase functions are implicated or suspected. The preparation of macrolide core structures of the oximidines, containing the E-olefin on the phenylring and the free hydroxy function on the lactone ring, is shown in the submitted thesis. Besides there was found and installed a comfortable functional group which easily allowes the connection of the enamide sidechain to the core molecule. In priciple the macrolide core structures can be created from an aromatic and an aliphatic part. The coupling with the aromatic ring is realized by a Stille coupling and the cyclic ring is closed by a Yamaguchi macrolactonization. The advantage of this procedure is that with the two free vicinal hydroxy functions, installed by a Sharpless dihydroxylation, it is possible to investigate a difference in the size selective macrolactonization between the 11- and the 12-membered ring. The speculation, that the bigger ring is favoured, could be proved by analytical- and preparative HPLC, as well as one- and two dimensional NMR experiments.

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