Synthese des makrocyclischen Grundkörpers der Salicylihalamide

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-6062
http://hdl.handle.net/10900/48406
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Maier, Martin E.
Day of Oral Examination: 2002-09-25
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Naturstoff, Asymmetrische Synthese, Aldolreaktion, Makrolide, Suzuki-Reaktion
Other Keywords: Salicylihalamide, Benzolactonenamide, Makrolactonisierung, Zytostatika, V-ATPase
salicylihalamides, benzolactonenamides, macrolactonization, cytotoxic compounds, V-ATPase
License: xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-dc-rights_value_ubt-nopod
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Inhaltszusammenfassung:

In den letzen Jahren wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen über Naturstoffe berichtet, die alle zu einer neuen Molekülklasse, den sog. Benzolactonenamiden gezählt werden. Sie zeichnen sich aus durch diverse biologische Aktivitäten, wie z. B. die Hemmung des Wachstums von Tumorzellen. Von den Salicylihalamiden, die zu dieser Klasse zählen, wurde berichtet, daß sie wirksame Inhibitoren der V-ATPase sind. Sie stellen daher interessante Verbindungen für die Totalsynthese, sowie für die Synthese analoger Verbindungen dar. Die in dieser Arbeit beschriebene Synthesesequenz des makrocyclischen Grundkörpers beinhaltet als wichtige Reaktionsschritte eine Takai-Olefinierung, eine Duthaler- und Evans-Aldol-Reaktion, eine Eliminierung, eine diastereoselektive Hydroborierung sowie eine abschließende intramolelulare Suzuki-Reaktion. Für die Eliminierung, die durch Erhitzen eines Tosylates mit Natriumiodid und DBU in Glyme durchgeführt wurde, konnten dabei in dieser Form bisher nicht verwendete Reaktionsbedingungen ausgearbeitet werden. Mit einer intramolelulare Suzuki-Reaktion als Makrolactonisierungsschritt wurde eine neuartige retrosynthetische Strategie etabliert, die es erlaubt macrocylische Ringsysteme aufzubauen. Ein weiterer wichtiger Aspekt, der gezeigt werden konnte, ist, dass durch die Synthesesequenz Aldolreaktion-Eliminierung–Hydroborierung die Stereochemie einer Methylgruppe invertiert werden kann.

Abstract:

A series of naturally occurring compounds reported recently by multiple laboratories defines a new small-molecule class sharing a unique benzolactonenamide core structure and diverse biological actions including inhibition of growth of tumor cells. The salicylihalamides, members of this class, were reported to be potent inhibitors of the vacuolar (H+)-ATPase. Therefore, they are attractive targets for total synthesis and analogue design. The described synthesis of the core system of the salicylihalamides employs a Takai olefination, a Duthaler and an Evans aldol reaction, an elimination, a diastereoselective hydroboration and an intramolecular Suzuki coupling as final step. The elimination could be smoothly carried out, under, in this context new reaction conditions, by heating a tosylate in glyme in the presence of sodium iodide and DBU. The use of an intramolecular Suzuki coupling as key step for the macrolactonization examplifies a novel strategic retrosynthetic cut for reaching macrocyclic rings. In essence, the stereochemistry of a methyl group could be inverted by an aldol-elimination-hydroboration sequence.

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