Interaktionen von Thymozyten mit Komponenten der extrazellulären Matrix und Thymus-Epithelzellen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die lokale Verteilung verschiedener Laminin-Isoformen und einzelner Cadherine im humanen Thymus sowie ihre Bedeutung für die Entwicklung humaner T-Zellen, die sich anhand der akzessorischen Moleküle CD4 und CD8 in die frühen DN, die intermediären DP und die reifen SP Thymozyten unterteilen lassen. Laminine sind extrazelluläre Matrixmoleküle, die funktionell an Zelladhäsionsmechanismen, Zellproliferation und Zellmigration beteiligt sein können. Im humanen Thymus konnten im subkapsulären Epithel des Thymusläppchen LN-2/4 und LN-10/11 detektiert werden, während LN-5 ausschließlich im medullären Thymusbereich nachgewiesen wurde. LN-10/11 kann mit den subkapsulären DN Thymozyten über den Integrin-Rezeptor alpha6/beta1 und LN-5 mit den medullären SP CD8+ über den Integrin-Rezeptor alpha6/beta4 in Wechselwirkung treten. Die Laminin-Isoformen zeigten keinerlei mitogenen Effekt auf Thymozyten. Im medullären Thymusbereich wurde E-Cadherin, ein Mitglied der Cadherin-Familie, auf Epithelzellen detektiert. Auf humanen Thymozyten wird E-Cadherin nicht exprimiert, diese Zellen exprimieren CD103, das heterophile Interaktionen mit E-Cadherin vermitteln kann. SP CD8+ Thymozyten weisen die höchste CD103 Expression auf. In vitro konnten heterotypische adhäsive Interaktionen zwischen CD103+ Thymozyten und Thymus-Epithelzellen durch Antikörper gegen E-Cadherin bzw. CD103 gehemmt werden. Ko-Kulturen aus primären Thymus-Epithelzellen und SP CD8+ Thymozyten zeigten eine signifikante Proliferation. Für diese Proliferation war die CD103/E-Cadherin Interaktion notwendig, aber nicht ausreichend, denn nur E-Cadherin+-Thymus-Epithelzellen, nicht aber E-Cadherin+-Karzinomzellen waren in der Lage, eine Proliferation auszulösen.

The aim of this study was to investigate the local distribution of various laminin isoforms and individual cadherins in the human thymus, as well as their role in the development of human T-lymphocytes. Changes in expression of the accessory molecules CD4 and CD8 in early DN, immature intermediarly DP and mature SP thymocytes can be utilised to divide human T-cells into different sub-populations. Laminins are extracellular matrix molecules with functional roles in cell adhesion, cell proliferation and cellular migration. Within the human thymus laminin isoforms LN-2/4 and LN-10/11 were detected in the subcapsular epithelium of the thymic lobuli whereas LN-5 was exclusively expressed in the medullary thymic region. LN-10/11 is able to interact with subcapsular DN thymocytes and LN-5 with medullary SP CD8+ thymocytes. This interactions were mediated by integrin-receptor alpha6/beta1 or alpha6/beta4. These laminin-isoforms can not induce a mitogen effect on thymocytes. E-cadherin, a member of the cadherin-family, was found on epithelial cells within the medullary region of the thymic lobuli. E-cadherin was not found to be expressed on human thymocytes, rather these cells express CD103, which can mediate the heterophilic interactions with E-cadherin. SP CD8+ cells demonstrate the highest expression of CD103. In vitro, the heterotypical adhesive interactions between CD103+ thymocytes and thymic epithelial cells can be inhibited with antibodies against E-cadherin or CD103. Significant proliferation of SP CD8+ thymocytes was observed when co-cultured with primary thymic epithelial cells. Although the CD103/E-cadherin interaction was required for the observed proliferation, this alone is not sufficient; as demonstrated by the induction of proliferation by E-cadherin+ thymic epithelial cells and not by an E-cadherin+ carcinoma cell line.