Elektrochemische 18F-Fluorierung als neuer Ansatz zur Synthese aromatischer PET-Radiopharmaka

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-5525
http://hdl.handle.net/10900/48376
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Machulla, H.-Jürgen
Day of Oral Examination: 2002-07-11
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Positronen-Emissions-Tomographie , Elektrofluorierung , Fluor-18 , Nucleophile Substitution
Other Keywords: Fluorphenylalanin , Elektrochemische Fluorierung
positron emission tomography , anodic fluorination , fluorine-18 , nucleophilic substitution , fluorophenylalanine
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Inhaltszusammenfassung:

Für klinische Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sind mit Fluor-18 markierte aromatische Aminosäuren von großer Bedeutung. Die radiochemischen Syntheseverfahren verlaufen bisher meist über elektrophile Reaktionsmechanismen mit [18F]F2 als primärem Vorläuferreagenz. Fluor-18 ist aber in Form von [18F]Fluorid viel zuverlässiger und mit wesentlich besseren Ausbeuten produzierbar, zudem ist dies die einzige Möglichkeit, Radiotracer ohne Trägerzusatz herzustellen. Die wenigen für aromatische Radiotracer vorhandenen nukleophilen Markierungsverfahren für Fluor-18 werden normalerweise nicht angewandt, da sie zeitaufwendig sind und nur geringe radiochemische Ausbeuten liefern. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Synthese aromatischer PET-Radiopharmaka mittels elektrochemischer 18F-Fluorierung am Beispiel des [18F]Fluorphenylalanins. Es ist erstmals gelungen, [18F]Fluorphenylalanin mittels elektrochemischer 18F-Fluorierung herzustellen. In der Literatur werden elektrochemische Fluorierungen am Aromaten nur für Fluor-19 beschrieben. Die Anpassung an die radiochemischen Gegebenheiten erforderte einschneidende Veränderungen der Reaktionsbedingungen aufgrund der völlig anderen Zeit- und Konzentrationsverhältnisse beim Einsatz kurzlebiger radioaktiver Isotope. Es wurden verschiedene Schutzgruppen an der Amino- bzw. Carboxylfunktion der Aminosäure auf ihre Eignung hin untersucht. Die Reaktionsbedingungen wurden bezüglich der Art des Leitsalzes und der Temperatur optimiert. Zudem wurden der Einfluss des [19F]Fluorid-Zusatzes und des für die [18F]Fluorid-Produktion verwendeten Target-Materials ermittelt. Mechanistische Untersuchungen wurden mittels Variation des Arbeitspotentials und der durch das Leitsalz zugesetzten Chlorid-Konzentration durchgeführt. Dadurch konnten eine indirekte Elektrolyse und die primäre Bildung eines chlorierten Produkts mit anschließendem Halogen-Austausch ausgeschlossen werden.

Abstract:

For clinical applications with positron emission tomography fluorine-18 labelled aromatic amino acids are of great value. The radiochemical syntheses of these radiopharmaceuticals are mostly electrophilic reactions using [18F]F2 as reagent. But in form of [18F]fluoride fluorine-18 is producible more efficiently. In addition, this is the only possibility for preparing no carrier added radiotracers. For aromatic radiopharmaceuticals only a few nucleophilic labelling procedures exist. Normally, these are not used because they are time consuming and their yields are only low. Aim of the present project was to develop a new method for preparing aromatic PET-radiopharmaceuticals by electrochemical 18F-fluorination. For the first time it was possible to obtain [18F]fluorophenylalanine by electrochemical 18F-fluorination. In literature electrochemical fluorination is described for fluorine-19 only. Using isotopes with short half-lives the conditions concerning time and concentrations are very different. Thus, electrochemical fluorination with fluorine-18 needed extensive modifications of reaction conditions. Several protecting groups for amino and carboxylic functions of amino acids were investigated. Reaction conditions were optimized respecting supporting electrolyte and temperature. Additionally, the influence of [19F]fluoride concentration and target material for producing the radioactive isotope was studied. By variation of working potential and chloride concentrations (added as supporting electrolyte) it was shown that the reaction mechanism is neither indirekt electrolysis nor halex reaction with primary formation of a chlorinated product followed by halogen exchange.

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