Platzpräferenz und Metabolismus von Enantiomeren der Party-Drogen MDMA und MDE bei der Ratte

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-5258
http://hdl.handle.net/10900/48364
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Sonstige - Chemie und Pharmazie
Advisor: Kovar, Karl-Artur
Day of Oral Examination: 2002-05-15
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Ecstasy , Enantiomere , Metabolismus , Ratte
Other Keywords: Konditionierte Platzpräferenz
ectsasy , metabolism , conditioned place preference , isomers
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Inhaltszusammenfassung:

Im VOrfeld der Untersuchungen wurde die belohnende Wirkung von rac. MDMA im RAhmen eines Platzpräferenzversuches an Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Dabei stellte sich die erwartete signifikante Platzpräferenz von rac. MDMA zunächst nicht ein. NAch gründlicher SIchtung der vorhandenen Literatur zu diesem Themengebiet wurde festgestellt, dass die meisten Arbeitsgruppen eine isolierte Tierhaltung der sozialen Gruppenhaltung vorzogen. Daraufhin wurde der Frage nachgegangen, ob die isolierte Tierhaltung der an sich sozial lebenden Ratten einen Einfluss auf den belohnenden Effekt der Serotonin-freisetzenden Substanzen der Ecstasyreihe hat oder nicht. Ein und zwei Wochen isolierte Sprague-Dawley-Ratten zeigte im Gegensatz zu sozial gehaltenen Tieren nach Konditionierung mit 5 mg/kg Körpergewicht rac. MDMA eine signifikante Platzpräferenz. Bei den nun folgenden Platzpräferenz- versuchen mit zwei Wochen zuvor isolierten Tieren stllte sich heraus, dass sowohl die Enantiomere wie auch das Racemat eine positive signifikante Platz- präferenz aufwiesen und in Bezug auf die Dosis und ihren belohnenden Effekt äquipotent sind, d.h. beide Enantiomere tragen gleichermaßen dazu bei. Die MDMA-Proben lagen sowohl im Gehirn, wie auch im Plasma verhältnismäßig stark metabolisiert vor, wobei die höhere (S)-Metabolitenkonzentration auffiel. Infolgedessen kann man von einer enantioselektiven Metabolisierung ausgehen. Im Gegensatz dazu wurde bei den racemischen MDE-Proben im Plasma gegenüber der Gehirngewebe ein umgekehrtes Enantiomerenverhältnis der Ausgangssubstanzen festgestellt: im Plasma fand man (R)- als (S)-MDE. Die klassischen MDE-Metaboliten HME und MDA waren kaum detektierbar. Der bei den MDMA-PRoben entdeckte Überschuss an (S)-MDA konnte nicht ausgemacht werden, ein möglicher Hinweis auf die geringere Toxizität von MDE.

Abstract:

MDMA and its analogue MDE are well known illicit street drugs mainly abused by young people. in spite of the actual research going on, the classification of their abuse potentials remains clear. For the general assessment of our study conditions, we compared MDMA with amphetamine in CPP. Unexpectedly, no significant CPP for MDMA was found in contrast to amphetamine. Detailed analysis of current literature led us to the working hypothesis, that social environment is crucial for the development of CPP: in a subsequent experiment we tested the influence of housing conditions on CPP using MDMA and demonstrated that isolated animals show significant CPP compared to group-housed ones. In order to better understand the rewarding mechanisms of Ecstasy-derivatives, we tested both the racemic drugs and the pure isomers in the CPP paradigm. Both the optical isomers and racemic MDMA showed significant CPP without notable differences, while MDE and its isomers completely failed to show any significant CPP. The metabolism MDA, HMMA and HME of the designer drugs MDMA and MDE was determined in rat serum, whole blood and urine, as well as in whole brain structures (cortex and striatum) after subcutaneous administration of 20 mg/kg MDMA and MDE, respectively. MDMA and MDE were extracted from serum and homogenized brai structures using solid-phase extraction procedure. The extracts wre examined by a validated high-performance liqiud chormatography procedure coupled with fluorimetric detection (HPLC/FD). Our results demonstrate that MDMA is metabolised to a higher degree than MDE, resulting in ahigher concentration of neurotoxic dihydroxymetabolites and (S)-MDA. There was no difference between the metabolism of MDMA and MDE and its respective isomers. Different concentrations of the respective isomers of MDMA and MDE let us suggest an enantioselective metabolism for both MDMA and MDE.

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