Screening mit hohem Durchsatz : wandert das Labor auf den Chip?

Abstract

Die pharmazeutische Industrie gestaltet seit nunmehr über 10 Jahren ihre internen Forschungsabläufe um. Zu Beginn der 90iger Jahre benötigte die Entwicklung eines neuen Pharmazeutikums deutlich über 10 Jahre. Die Substanzzulassungen völlig neuer Wirkstoffe lagen selbst bei großen Pharmakonzernen bei etwa einem Wirkstoff pro Jahr. Seither versuchen viele Pharmafirmen die Entwicklungszeit drastisch zu reduzieren und gleichzeitig den Durchsatz zu erhöhen. Diese Entwicklung hat zunächst bei der Bereitstellung neuer Substanzen und bei der primären Identifikation neuer 'Hits' eingesetzt. Ein wesentlicher Schritt besteht in der Bereitstellung neuer Wirkstoffe aus der kombinatorischen Chemie. Schon auf diesem Gebiet sind die Fortschritte in quantitativer, vor allem aber in qualitativer Hinsicht bedeutend. Die Bibliotheken umfassen heute von etwa hunderttausend bis zu mehreren Millionen Substanzen. Ja nach Bibliothek kommen 90% und mehr der Substanzen in einer Bibliothek aus kombinatorischen Ansätzen. Weiterhin findet, zumindest zum Teil, ein rascher Austausch von Komponenten statt. Im Primärscreening ist ein wesentlicher Punkt die weitere Reduktion des Volumens für jeden einzelnen Meßansatz. Gegenüber etwa 500 bekannten molekularen Ansatzpunkten für Pharmaka, werden in den nächsten Jahren viele 1000 Gene aus dem Humangenom für Tests zur Verfügung stehen. Einige Pharmafirmen haben bereits erklärt, daß sie den Durchsatz ihrer Screeningabteilungen in den nächsten Jahren um eine Größenordnung steigern wollen. Für größere Firmen kann das im Primärscreening einen Durchsatz von einigen 100 Millionen einzelnen Tests im Jahr bedeuten. Dies wird den Druck auf eine Miniaturisierung der Assays erhöhen. chließlich ist die Aussagefähigkeit und die Verläßlichkeit der Resultate von elementarer Bedeutung. Dabei können einfache, kompetitive Bindungsassays durch funktionale Assays auf molekularer oder auf zellulärer Ebene ersetzt werden.