Vom Reagenzglas bis ins Internet - Die Schnittspezifität des Proteasoms

Abstract

Diese Dissertation handelt von Proteasomen (von 'Protease' und dem griechischen 'soma' = Protein-schneidender Körper) und ihrer Rolle in der Regulierung von Immunantworten. Proteasomen sind fassförmige, molekulare Maschinen (Enzyme), die in jeder Körperzelle zu finden sind. Ihre Aufgabe ist es, Proteine klein zu hacken, so ähnlich wie eine Häckselmaschine, die Äste und Zweige in kleine Stücke schneidet. Die kleinen Proteinstücke können zur Zelloberfläche transportiert und dort den zu den weißen Blutkörperchen gehörenden T-Zellen präsentiert werden. Wenn eine Körperzelle 'krank' ist (d.h. sie ist zu einer Tumorzelle geworden oder ist mit Krankheitserregern wie Viren oder Bakterien infiziert), sehen die Proteinfragmente auf der Zelloberfläche anders aus. T-Zellen werden dadurch aktiviert, die 'kranke' Körperzelle zum Wohl des Gesamtorganismus abzutöten. Während der Forschung für meine Diplomarbeit (April-Dez. 1997) und meine Doktorarbeit (Jan. 1998-Dez. 2000) versuchte ich im Detail zu klären, wie Proteine von Proteasomen klein geschnitten werden. Ich hatte Glück und konnte einige Regeln bestimmen, nach denen Proteasomen Proteine zerhäckseln. Diese Regeln wurden als Grundlage für die Vorhersage von Proteasomen-Schnitten herangezogen. Meine Forschungsergebnisse haben großen Nutzen für die Entwicklung von Impfstoffen und die Vorhersage von Immunantworten.

This dissertation deals with proteasomes (from 'protease' and Greek 'soma' = protein-chopping body) and their role in the regulation of immune responses. Proteasomes are barrel-shaped molecular machines (enzymes) that are found in every cell of the body. Their job is to chop up proteins, much like a garden shredder that cuts twigs and branches into small pieces. The small protein pieces can be transported to the cell surface to be presented to T-cells, immune cells that constitute a part of the white blood cells. If a body cell is 'sick' (i.e. it has turned into a tumor cell or is infected by pathogens such as viruses or bacteria), the protein fragments on the cell surface look different. They therefore can activate T-cells to kill the diseased cell for the good of the whole organism. During the research for my Diploma thesis (April-Dec. 1997) and my Ph.D. thesis (Jan. 1998-Dec. 2000) I tried to find out more about how exactly proteins are cleaved by proteasomes. I was lucky and could determine some of the rules that proteasomes follow to chop up proteins. These rules were used as a basis for the prediction of proteasome cleavages. My results have important implications for vaccine development and the prediction of immune responses.