Einflußgrößen für chirale Erkennungsphänomene - ein multipler Ansatz

Abstract

Das komplexe Phänomen der chiralen Erkennung läßt sich nur auf der Grundlage umfangreicher Information analysieren, die auf einem multiplen Ansatz basiert. In der vorliegenden Dissertation wurden auf diese Weise die Faktoren untersucht, die in drei verschiedenen Systemen wirken. Im ersten Kapitel wird über eine neuartige Methode berichtet, Enantiomerenpaare durch selektive Reaktion mit einem chiralen Acetal und anschließender saurer Spaltung zu trennen. Hierzu wurde eine Reihe von Nukleophilen eingesetzt, die Acetale lagen in Lösung vor oder auch gebunden an einen festen Träger (Polystyrol, Kieselgel, poröses Glas). Offenbar sind unpolare, aprotische Solventien und Säurekatalyse besonders günstig. Im zweiten Kapitel dient der multiple Ansatz der Untersuchung von 4224 Permutationen der günstigsten Einstellungen von 8 essentiellen Einfachbindungen an dem mittelgroßen Molekül N-Trifluoracetyl-L-phenylalanin-3'-pentylester S-24. Im dritten Kapitel werden 14 heterocyclische Oxirane beschrieben, die systematisch variiert und als Racemate synthetisiert wurden. Diese Synthone beinhalten nicht nur ein erhebliches Potential für das Auffinden neuer Wirkstoffkandidaten, sondern auch als bisher nicht untersuchte Testsubstanzen für das systematische Studium von chiralen Erkennungsphänomenen an einer Serie von 5 strukturell verwandten chiralen HPLC-Phasen vom DAICEL-Typ. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß der vorgestellte multiple Ansatz mit einer genügend großen Zahl von Beispielen und Versuchen bzw. Rechnungen notwendig, aber auch erfolgversprechend ist, um Erkenntnisse und Regeln auf diesem schwierigen Gebiet aufzustellen.

A multiple approach is desirable to collect an amount of information that is sufficient to analyze the complex phenomenon 'chiral recognition'. In this thesis, factors governing three different systems have been studied by applying such a multiple approach. In chapter 1, an intriguing new methodology is reported. Here, a weak covalent bond is formed between a chiral selector of the acetal type and suitable nucleophiles. Multiple sets of racemic nucleophiles have been used to form an acetal, and the selector has been attached to a multitude of solid supports. Usually, a nonpolar, nonprotic solvent and acid catalysis are favourable conditions. A controlled release of the analyte by lowering the pH allows to effectively separate the enantiomers. In chapter 2, the multiple approach is applied to a complete search through all possible local minima of a medium sized organic molecule, i.e., N-trifluoroactyl-L-phenylalanine 3'-pentyl ester S-24. The concept of chirality enhancement through preferential induction of particular chiral conformations of the flexible 3'-pentyl ester group was scrutinized in an extended search of 4224 permutations of 8 essential single bonds, 2083 of which were found to exist within the limits of the MM2 method applied. In chapter 3, heterocyclic oxiranes are presented that have been varied systematically for the first time, and isolated as pure racemic compounds. These synthons do not only bear a potential for finding new drug candidates by combining this set of 14 reactive compounds with well known and extended sets of classical nucleophilic pharmacophores, but they have also served as a test set for the systematic study of chiral recognition phenomena with a series of 5 structurally related chiral HPLC phases of the DAICEL type. In conclusion, the multiple approach has proven necessary and valid to establish rules and guidelines for further progress in discovery of chiral recognition phenomena.