Die Bedeutung des Adenosinrezeptors A1 für die LPS-induzierte akute pulmonale Inflammation

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dc.contributor.advisor Reutershan, Jörg (Prof.Dr.) de_DE
dc.contributor.author Ngamsri, Kristian-Christos de_DE
dc.date.accessioned 2013-12-06 de_DE
dc.date.accessioned 2014-03-18T09:46:42Z
dc.date.available 2013-12-06 de_DE
dc.date.available 2014-03-18T09:46:42Z
dc.date.issued 2013 de_DE
dc.identifier.other 398395152 de_DE
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-71460 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/46121
dc.description.abstract Die Migration neutrophiler Granulozyten (PMNs) in die Lunge ist ein zentraler pathophysiologischer Mechanismus in der frühen Phase der akuten respiratorischen Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Dabei vermittelt extrazelluläres Adenosin über vier Adenosinrezeptoren (AR) (A1, A2a, A2b und A3) wichtige pro- und anti-inflammatorische Effekte. In diesen Arbeiten untersuchten wir im murinen ARDS-Model, die Rolle von Adenosinrezeptor A1 bei der LPS-induzierten pulmonalen Inflammation. Mittels durchflusszytometrischer Verfahren bestimmten wir die Migration von PMNs in der Lunge. Desweiteren untersuchten wir die LPS-induzierten mikrovaskuläre Permeabilität, Freisetzung inflammatorischer Mediatoren und Effekte von pharmakologischen Modulatoren. Für unsere in vivo Versuche nutzten wir Wildtyp- (WT, C57/Bl6) und A1-gendefiziente Mäuse (A1AR-/-). Wir haben auch chimäre Mäuse generiert, welche A1AR entweder auf hämatopoetischen oder auf nicht hämatopoetischen Zellen exprimierten. Die Rolle des A1AR in der PMN-Migration wurde ebenfalls in vitro untersucht und auch deren Effekte bei dem LPS-induzierten zytoskelettalen Remodelling. Unsere Daten zeigen, dass die pharmakologische Aktivierung von A1AR zu einer reduzierten PMN-Migration, verringerter mikrovaskulärer Permabilität und geringeren Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren in der Lunge führt. Interessanterweise, führte die pharmakologische Aktivierung von A1AR nur bei den chimären Mäusen, welche den A1AR nur hämatopoietischen Zellen exprimierten, zur einen signifikanten Reduktion der PMN-Migration im Alveolarraum. Die pharmakologische Modulation, der von uns untersuchter Adenosinrezeptor, greift in entscheidende pathophysiologischen Schlüsselstellen der akuten Phase des ARDS ein und untermauert die Rolle von A1AR als wichtigen Adenosinrezeptor in der akuten pulmonalen Inflammation. Pharmakologische Modulatoren des A1 Adenosinrezeptors könnten zukünftig neue kausale Therapiestrategien für die Behandlung der akuten pulmonalen Inflammation darstellen. de_DE
dc.description.abstract The migration of neutrophils (PMNs) into the lung is a central pathophysiological mechanisms in the early phase of acute respiratory failure (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Extracellular adenosine acts through four adenosine receptors (AR) (A1, A2a, A2b and A3) and exhibits important pro-and anti-inflammatory effects. In this work, we investigated the role of A1AR in a murine model of LPS-induced pulmonary inflammation. Using flow cytometry method, we determined the migration of PMNs into the different lung compartiments. Furthermore, we investigated LPS-induced microvascular permeability, release of inflammatory mediators and effects of pharmacological compounds. For our in vivo experiments, we used wild-type (WT C57/Bl6) and A1-gene deficient mice (A1AR-/-). We have also generated chimeric mice, which A1AR expressing either hematopoietic or non-hematopoietic cells. The role of A1AR in PMN transmigration was also studied in vitro and their effects on the LPS-induced cytoskeletal remodeling on human pulmonary endothelial and epithelial cells were assesed. Our data show that A1AR exhibits anti-inflammatory effects in LPS-induced ARDS-model. Pharmacological activation of A1AR leeds to reduction of PMN migration, decreased microvascular permability and reduced the release of inflammatory mediators in the lung. A1AR Knockout mice compared to wildtype mice showed higher LPS-induced PMN-accumulation and destruction of the pulmonary architecture. The pharmacological activation and its effects play a key role in the acute phase of ARDS. Our results support the role of A1AR as one important adenosine receptors in the acute pulmonary inflammation. Pharmacological modulators of the A1AR could represent a novel causal future therapeutic strategy for the treatment of acute pulmonary inflammation. en
dc.language.iso de_DE de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Adenosinrezeptor de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other PMNs , Adenosin , Adenosinrezeptor A1 , pulmonale Inflammation de_DE
dc.subject.other Adenosine , adenosine receptor A1 en
dc.title Die Bedeutung des Adenosinrezeptors A1 für die LPS-induzierte akute pulmonale Inflammation de_DE
dc.title The role of adenosine receptor A1 in LPS-induced acute pulmonary inflammation en
dc.type Dissertation de_DE
dcterms.dateAccepted 2010-12-09 de_DE
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE
dcterms.DCMIType Text de_DE
utue.publikation.typ doctoralThesis de_DE
utue.opus.id 7146 de_DE
thesis.grantor 4 Medizinische Fakultät de_DE

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