Einfluss genetischer Polymorphismen auf das Ansprechen der antithrombotischen Therapie und die klinische Prognose bei kardiovaskulären Risikofaktoren

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-71209
http://hdl.handle.net/10900/46114
Dokumentart: Dissertation
Date: 2013
Source: Pharmacogenomics (2008) 9(9), 1251 - 1259
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Geisler, Tobias (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2010-06-15
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Koronare Herzkrankheit , Clopidogrel
Other Keywords: Cytochrom P450 2C19 , PREDICT score , Pharmakogenetik
Coronary artery disease , Percutaneous coronary stenting , Pharmacogenetics
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Inhaltszusammenfassung:

Der Einfluss des CYP2C19 und nicht-genetischer Faktoren auf das geringe Ansprechen von Clopidogrel nach koronarer Stentimplantation. Die Studie untersuchte die Wirkung der Anfangsdosis von Clopidogrel auf Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit und den unterschiedlichen Geno-typen des Cytochrom P450 (CYP) 2C19, anderen CYP Isoenzymen und nicht-genetischen Faktoren. Von Patienten (n = 237), die sich einer perkutanen koronaren Intervention unterzogen hatten, wurde eine Genotypisierung für die CYP2C19 (*2, *3 und *17), CYP 3A4*1B und CYP3A5*3-Varianten veranlasst. Nach einer erstmalig verabreichten Clopidogrel-Dosis von 600 mg wurde die von Adenosindiphos-phat induzierte Plättchenaggregation bestimmt. Im Vergleich zu Nicht-Trägern des CYP2C19*2 zeigten die CYP2C19*2-Träger eine signifikante Zunahme der Residualen Plättchenaggregation (RPA) (OR: 4.6; 95% Cl: 2.5-8.7; p < 0.0001). Patienten mit allen anderen Polymorphismen ergaben dagegen keinen Einfluß auf die RPA. Um einen aussagekräftigen Vorhersagewert bezüglich der residualen Plättchenaggregation treffen zu können, wurden mittels eines Risiko-Score der CYP2C19*2 und die vorher identifizierten nicht-genetischen Faktoren analysiert (Alter > 65 Jahre, Diabetes mellitus Typ 2, verminderte Linksventrikuläre Funktion, Niereninsuffizienz und ein akutes Koronarsyndrom). Multivariable logistische Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation für nicht-genetische Faktoren (x² = 5.32; p = 0.021) und CYP2C19*2 (x² = 21.31; p < 0.0001) mit einer hohen RPA. Ein noch größerer Zusammenhang zeigte sich bei einer Kombination beider Faktoren (x² = 25.85; p < 0.0001). Die Indentifizierung des CYP2C19*2-Genotyps könnte zusätzlich zu den nicht-genetischen Risikofaktoren die Vorhersage der Clopidogrel-Wirkung nach Clopdidogrel-Applikation entscheidend verbessern.

Abstract:

CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent Implantation The study investigate an association of responsiveness to clopidogrel loading dose with genotypes of cytochrom P450 (CYP) 2C19, other CYP isozymes and nongenetic factors in patients with coronary artery disease. Genotyping for CYP2C19 (*2, *3 and *17), CYP 3A4*1B and CYP3A5*3 variants was performed in patients (n = 237) who underwent percutaneous coronary intervention. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation was determined after first administration of 600 mg clopidogrel. The results showed that CYP2C19*2 carriers significantly increased residual platelet aggregation (RPA) (OR: 4.6; 95% Cl: 2.5-8.7; p < 0.0001) compared with noncarriers. All other polymorphisms had no influence on RPA. For the development of a risk score for better prediction of RPA, CYP2C19*2 genotype and previously identified nongenetic risk factors (age > 65 years, Type 2 diabetes mellitus, decreased left ventricular function, renal failure and acute coronary syndrome) were analyzed. Multivariable logistic regression analysis showed a significant correlation of the nongenetic factors (x² = 5.32; p = 0.021) and CYP2C19*2 (x² = 21.31; p < 0.0001) with high RPA, and an even higher association for the combination of both (x² = 25.85; p < 0.0001). The prediction of responsiveness after clopidogrel loading dose may substantially be improved by adding CYP2C19*2 genotype to nongenetic risk factors.

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