SOX2 Expression und die prognostische Bedeutung bei Ovarialkarzinomen

Abstract

Das Ovarialkarzinom ist der maligne Tumor des weiblichen Genitaltrakts mit der schlechtesten Überlebensprognose. Die molekularbiologische Entschlüsselung von Pathomechanismen, die bei Tumorentstehung und -progredienz beteiligt sind, ist ein wesentlicher Schritt, um effektivere Methoden zur Früherkennung und Therapie zu entwickeln. Die Entdeckung chromosomaler Aberrationen der Region 3q26 bei serösen high-grade Ovarialkarzinomen und dem embryonalen Stammzellfaktor SOX2 als zugehörigem Genprodukt, wies den Weg zur Fragestellung der vorliegenden Arbeit. Nachdem SOX2 auch schon in anderen soliden Tumoren gefunden wurde, sollte diese Arbeit verschiedene histologische Typen der Ovarialkarzinome auf eine vorhandene SOX2 Expression untersuchen, herausfinden, ob diese Expression genetisch determiniert ist und welche prognostische Bedeutung der SOX2 Expression zukommt. Ein Set von 215 Ovarialtumoren verschiedener histologischer Typen wurde in einem Tissue Microarray zusammengefasst und mit Immunhistochemie untersucht. Zusätzlich wurde an der größten Gruppe des Kollektivs, den serösen high-grade Ovarialkarzinomen, eine FISH Untersuchung vorgenommen. 60.5% der Ovarialkarzinome zeigen eine SOX2 Expression ohne signifikanten Unterschied zwischen den histologischen Typen. SOX2 Expression wurde signifikant häufiger in high-grade Karzinomen gefunden (G1: 41.2%, G2: 52.5%, G3: 68.2% , p=0.001). In 21,2% ergibt die FISH Analyse eine Amplifikation des SOX2 Gens, jedoch ohne signifikanten Zusammenhang mit der SOX2 Proteinexpression. Die Überlebensanalyse der high-grade Karzinome Stadium II-IV zeigt einen günstigen Effekt der SOX2 Expression (Gesamtüberleben 39 vs. 25 Monate, p=0.062; rezidiv-freies Intervall 27 vs. 21 Monate, p=0.041) Diese Arbeit zeigt, dass auch Ovarialkarzinome den embryonalen Stammzellfaktor SOX2 exprimieren. Da die SOX2 tragende Region 3q26 nur in einem Teil der Fälle amplifiziert ist, steht fest, dass neben Genamplifikation weitere Faktoren zur Expression des Proteins beitragen. Überraschenderweise ist die SOX2 Expression mit einer besseren Prognose der serösen high-grade Karzinomen assoziiert, welche mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden. Weitere Studien müssen evaluieren, welche Rolle die SOX2 Expression für den Verlauf und die Prognose von Ovarialkarzinomen hat.

The transcription factor SOX2 has been extensively studied for its role in embryonic stem cell self-renewal and pluripotency. More recent data suggest oncogenic functions of SOX2 and demonstrate expression, in several carcinoma types, predominantly of squamous cell origin.The gene SOX2 is located at chromosome 3q26, a region that is frequently amplified in ovarian high-grade serous carcinoma. In this study, we correlate SOX2 protein expression and gene amplification status in ovarian carcinomas with histopathological criteria and disease outcome. 215 cases of ovarian carcinomas (154 serous, 39 endometrioid, 11 clear cell, 5 mucinous and 6 transitional cell carcinomas) were analyzed by immunohistochemistry in a tissue microarray for nuclear expression of SOX2. 60.5% of all carcinomas showed SOX2 expression with no significant difference between the major histological types. Interestingly, SOX2 expression was predominantly a feature of high-grade tumors (G1: 36.4%, G2: 55.6%, G3: 64.0%, p= 0.040). In 21.2% of these cases, FISH analysis detected low-level SOX2 gene amplification which was associated with high SOX2 protein expression. However, survival analysis of stage II-IV highgrade serous carcinomas revealed a favourable effect of SOX2 expression (median disease free survival 27 vs. 21 months, p = 0.041; median overall survival 39 vs. 25 months, p = 0.062)suggesting that SOX2 may be a marker predicting response to conventional platin-based therapies in this aggressive disease subgroup. Further studies are needed to explore whethe SOX2 can be used prospectively to improve the selection of patients for specific chemotherapies.