Die Bedeutung der prädiktiven molekularpathologischen Diagnostik am Beispiel des metastasierten kolorektalen Karzinoms

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-69523
http://hdl.handle.net/10900/46091
Dokumentart: Dissertation
Date: 2013
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Bosse, A. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2013-06-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Dickdarmkrebs , K-ras , Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor , Colon , Konkordanz , Wildtyp , Mutation , Biomarker , Individualisierte Medizin
Other Keywords: Target-Therapie , Prädiktive Pathologie , Personalisierte Medizin , Genetische Diskordanzen , Metastasiertes kolorektales Karzinom
Targeted therapy , Predictive pathology , Personalized medicine , Genetic discordances , Metastatic colorectal cancer
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Im Zuge der Innovationen „prädiktive Pathologie“ und „Target-Therapie“ hat sich der Pathologe vom „Omega“ zum „Alpha“ entwickelt und bestimmt inzwischen maßgeblich durch primäre therapeutische, molekularpathologische Untersuchungen spätere Therapiemaßnahmen. Durch seine Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus beim metastasierten kolorektalen Karzinom kann er eine Aussage über den Benefit einer Anti-EGFR-Therapie machen, was inzwischen Grundlage in der Diagnostik und Therapie dieser Krebserkrankung ist. Im Vorliegenden wird abgehandelt, in wie weit beim metastasierten kolorektalen Karzinom ein diskordanter KRAS-Status einen therapeutischen Imperativ beinhaltet. Lange Zeit ging man von einem hohen Konkordanzgrad zwischen Primarius und Metastasen im KRAS-Status aus. Inzwischen häufen sich Studien, die einen evtl. unterschätzt hohen Diskordanzgrad belegen, was in der vorliegenden Untersuchung mit 20% bestätigt wird. 4 Ursachen lassen sich für das Auftreten von Diskordanzen benennen: intratumorale Heterogenität, frühzeitige Disseminierung, unabhängige Zweitneoplasie und unterschiedliche Metastasierungspotenz. Durch die Identifizierung von Diskordanzen könnte zukünftig ein Subkollektiv erfasst werden, das teilweise KRAS-Wildtypgewebe besitzt und so mit einer partiellen Remission ansprechen könnte. Möglicherweise würde hierdurch die Überlebenszeit dieser Patienten sowie ihre Lebensqualität erfolgreich verbessert werden. Analysiert wurde der KRAS-Status bei 60 Patienten mittels Array-Analyse in Codon 12 und 13, welche eine kostengünstige Detektion bei gleichzeitiger Sensitivitätssteigerung der Methode durch WSC darstellt. Die Erhebung von Follow-up-Daten ermöglichte die Betrachtung des Krankheitsverlaufs. Ein signifikanter Unterschied im Kordanz-Status bzgl. OS/PFS konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Ebenfalls konnte eine mögliche Beeinflussung der TN-Klassifikation, des Gradings und der Lokalisation nicht bestätigt werden. Im Gesamtkollektiv, unabhängig von der getrennten Betrachtung von Konkordanzen/Diskordanzen, zeigt sich der M0-Status mit einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem M1-Status. Im Hinblick auf das PFS jedoch zeigt sich die Signifikanz nur bei den Konkordanzen. Eine Vorhersage der eigentlich prognostisch positiven, metastasenfreien Situation müsste im Falle der Diskordanzen ggf. relativiert werden. Ob tatsächliche, reproduzierbare Signifikanzen vorliegen, muss in weiteren Studien mit größeren Kollektiven überprüft werden. Die Bestimmung des KRAS-Status dient momentan nur als therapeutische Entscheidungshilfe, da die prädiktive Diagnostik noch keine 100%ige Aussagekraft für das Ansprechen der Anti-EGFR-Therapie besitzt. Das vorliegende Patientenkollektiv zeigte einen repräsentativ hohen Nonresponder-Anteil unter den Konkordanzen mit KRAS-Wildtyp, der zusätzlich untersucht wurde. Hier ließ sich mittels Pyrosequenzierung von BRAF(V600E) und KRAS(Cod61) keine Ursachenklärung für das fehlende Ansprechen verzeichnen. Aufgrund der niedrigen Sensitivität von KRAS ist weiterhin eine intensive Forschung im Hinblick auf neue Biomarker notwendig. Der hohe Nonresponder-Anteil einer Anti-EGFR-Therapie zeigt, dass die Bestimmung von KRAS in Zukunft nicht alleine ausreicht, um das Ansprechen effektiv und mit einem hohen Prozentsatz im Voraus zu bestimmen. Wesentliche wissenschaftliche Erkenntnisse bzgl. einer personalisierten Medizin liegen bereits vor, eine Weiterentwicklung des Konzepts ist jedoch unbedingt notwendig, um eine optimale Prädiktion zu ermöglichen.

Abstract:

In the course of innovations „predictive pathology“ and „targeted therapy“ the pathologist has developed from “omega” to “alpha” and is vital for subsequent therapeutic measures today by primary therapeutic, molecular pathological investigations. By identifying the KRAS mutational status in metastatic colorectal cancer, a statement about the benefit of an anti-EGFR-therapy can be given, which is nowadays the basis of diagnostics and therapy of this cancer. Herein it is discussed how far a discordant KRAS-status includes a therapeutic imperative in metastatic colorectal cancer. For a long period of time a high concordance between primary and metastases inside the KRAS status was taken for granted. Meanwhile, there are many studies demonstrating a possibly underestimated high degree of discordance, which is confirmed in the present study with 20%. 4 causes can be designated for the occurrence of discordances: intratumoral heterogeneity, early dissemination, independent second neoplasia and different metastatic ability. The identification of discordances might detect a subcollective, which partially holds a KRAS wild type tissue and thereby might respond with a partial remission. Thus, the survival time of these patients and their quality of living could be successfully improved. The KRAS-status was analyzed from 60 patients using array analysis in codon 12 and 13, which is a cost-effective detection with simultaneous increase in the sensitivity of the method by WSC. The collection of follow up data allowed the observation of disease progression. However, a significant difference in cordance-status regarding OS/PFS could not be detected. Neither was there confirmed a possible influence of the TN-classification, grading and localization. In the overall population, regardless of separate consideration concordance/discordance, the M0-status shows a significant survival advantage compared with the M1-status. With respect to the PFS, however, the significance is only proved for concordances. A prediction of the actually positive prognosis (metastasis-free situation) might possibly have to be modified in the case of discordances. Whether actual, reproducible significances are present has to be examined in further studies with larger cohorts. The determination of the KRAS-status currently only serves as a therapeutic decision support, because the predictive diagnosis does not yet have 100% power for the response of the Anti-EGFR-therapy. This group of patients showed a representative high proportion of non-responders of concordances with KRAS wild type, which was additionally examined. The actual cause for non-response could not be seen by pyrosequencing of BRAF(V600E) and KRAS(Cod61). Due to the low sensitivity of KRAS intensive research for new biomarkers is still necessary. The high proportion of non-responders in Anti-EGFR-therapy shows that the determination of KRAS in the future is not the one sufficient factor in determining the response effectively and with a high percentage in advance. Significant scientific findings regarding personalized medicine are already available, but an evolution of the concept is necessary in order to allow optimal prediction.

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