Die kritische Rolle von EPO auf das Überleben, die Funktionalität und die neuronale Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen unter neurotoxischen Bedingungen

Abstract

Forschungen über die Pathomechanismen neurodegenerativer Erkrankungen, wie z.B. Morbus Alzheimer (AD), Morbus Parkinson (PD) oder zerebrale Ischämien und ihrer therapeutischen Optionen, zeigen eine Rolle für humane mesenchymale Stammzellen in Neuroprotektion und Neuroregeneration. Erythropoietin (EPO) hat eine Schlüsselrolle auf das Überleben und die Funktionalität von hMSC. Unter neurotoxischen Bedingungen (bestehend aus Hypoxie, Glutamat und Amyloid-beta Exposition), die charakteristisch für einige neurodegenerative Erkrankungen sind, zeigt EPO ein protektives Potential, welches die Differenzierung und das Überleben von MSC begünstigt. In diesem Zusammenhang ist eine essentielle Rolle für EPO als protektiver Einflussfaktor auf Differenzierung und Überleben von hMSC beschrieben. EPO verstärkt die Überlebensfähigkeit und die regenerativen Möglichkeiten von MSC unter pathologischen bzw. toxischen in-vitro Bedingungen. Unsere Ergebnisse konnten zeigen, dass auch das Überleben von spezifischen neuronen-ähnlichen MSC vom cholinergem Phänotyp durch EPO verbessert und forciert werden kann, was durch einen signifikanten Anstieg der spezifischen neuronen-ähnlichen Marker (ß-Tubulin III, NeuN, ChAT, etc.) experimentell nachzuweisen war. Zusätzlich wurde das neuroprotektive Potential von EPO untersucht, welches möglicherweise in einer erhöhten Expression des Glutamattransporters (GLAST) und der Glutamat-Synthetase (GS), sowie einer Reduktion der inflammatorischen Zytokine (IL-6, LIF etc.) begründet ist. EPO könnte künftig vor allem bei neurodegenerativen Erkrankungen des ZNS therapeutischen Einsatz finden, die von einer Hypoxie sowie extremen Erhöhungen der Glutamatkonzentration begleitet sind und zur Unterstützung von therapeutisch transplantierten MSC dienen, indem es deren Überleben und Differenzierung und damit deren neuroregeneratives und neuroprotektives Potential positiv beeinflusst. Zusammengefasst lässt dies eine positive Rolle von EPO in der zellulären Therapie neurodegenerativer Erkrankungen erkennen.

Research regarding pathomechanisms of neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer´s disease (AD), Parkinson´s disease (PD) or cerebral ischemia and their therapeutic options show a new role of human mesenchymal stem cells (hMSC) in neuroprotection and neuroregeneration. Erythropoietin (EPO) seems to play crucial role for survival and function of hMSC. Exposing hMSC to neurotoxic environment (e.g. hypoxia, exposition to glutamate or amyloid beta) which is characteristic for a couple of neurodegenerative diseases may reduce their regenerative and neuroprotective capacity. This functional deficit of hMSC exposed to neurotoxic conditions can be reduced by the administration of EPO underlining an essential role of EPO controlling the differentiation and survival of hMSC under in vitro conditions. Our results show that the survival of specific cholinergic neuron-like MSC can be improved by the application of EPO detecting a significant increase of specific neuron-like markers like ß-tubulin III, NeuN or ChAT. Additionally we could show a neuroprotektive potential of EPO examining mechanisms of increased glutamate transporter expression and decrease of inflammatory cytokines (IL-6, LIF). Summarized EPO shows positive influence on survival and differentiation of hMSC especially under hypoxic conditions and situations of extreme increased glutamate level. EPO might facilitate the transplantation and survival of hMSC administered in neurodegenerative disease and therefore helps to retain the protective and regenerative potential of engrafted MSC. This highlights a potential of optimizing cellular therapies of degenerative CNS tissue.