Development of CSI without Water Suppression for the Purpose of Clinical Applications in the Human Brain

Abstract

Over past years proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS) has benefited from the ongoing development in magnetic resonance imaging. Therefore it became a valuable tool which provides additional information about chemical composition of the tissue and together with magnetic resonance imaging (MRI) deliver more comprehensive information about various pathologies such as: tumors or neurodegenerative diseases. Thanks to the recent hardware improvements (development of 16 and 32 bit analog-to-digital converters) MRS without water suppression has become feasible. This technique enables the measurements of the full water signal without any losses in the sensitivity of detecting much smaller metabolite resonances. Water signal may be then used for baseline and phase correction as well as an internal reference for absolute quantification of metabolite concentrations. However, non-water-suppressed proton spectra are hampered by the sideband artifacts. Those originate from the mechanical vibration of the gradient coils and lead to sinusoidal perturbations of the static magnetic field. This result in spurious peaks placed symmetrically around the water signal which are overlapped with the metabolite resonances and thus need to be reduced. An additional problem is the presence of the unsuppressed water signal which is typically three to six orders in magnitude greater than metabolite resonances. Consequently its tail may be overlapped with the spectral baseline. Therefore, this signal has also to be reduced before quantification of the metabolites. To overcome these problems and to implement the non-water-suppressed MRS it was necessary to optimize the existing acquisition methods and to develop special postprocessing routines. The aim of the thesis was to develop a reliable non-water suppressed MRSI technique, to test its performance in in-vivo measurements and to find possible applications in which it could be used. All measurements were carried out on 3T whole body clinical MR scanner (TimTrio, Siemens, Erlangen, Germany). In all the cases chemical shift imaging (CSI) was performed with point resolved spectroscopy sequence (PRESS). All software necessary for postprocessing and visualization of non-water-suppressed spectra was written with Matlab (MathWorks, Natick, MA, USA). Measurements of the gradient induced sidebands demonstrated that for the used magnet and gradient systems, the strongest artifacts occur between 3 and 4 ppm, therefore resonances of myo-inositol (mI), choline (Cho) and creatine (Cr) are mostly affected. Additionally it was shown that sidebands are linear dependent from the strength of the crusher gradient pulses and the strongest artifacts are associated with the gradient in x-direction. Subsequently the performance of the PRESS sequence with the optimized crusher gradients has been tested. This revealed that it is possible to reduce the strength of the crushers from 11 to 5 mT/m without introducing additional distortions due to insufficient spoiling of unwanted signals produced during volume selection. Moreover, in-vivo measurements showed that further minimization of the influence of the sidebands on non-water-suppressed spectra may be achieved by using PRESS sequence with y- and z-gradients only (without x-gradient, as it generates the strongest sidebands). For the purposes of in-vivo validation of the developed technique a software for postprocessing and visualization of the measured spectra has been developed. Those included special routines for reducing the water signal and the sidebands. Water signal minimization was performed in time domain and consisted on subtraction of the signal convoluted with the Gauss function from the in-vivo free-induction decay (FID) signal. Minimization of the sideband artifacts was achieved by subtraction of the FID signal measured for water phantom from the in-vivo FID. Both datasets were measured with the same sequence parameters. A comparison of spectra obtained with the proposed technique and spectra measured with water suppression revealed that there were not major differences in baseline and in parameters of the metabolite peaks. Moreover it has been demonstrated that the non-water-suppressed spectra do not require additional manual phase correction which is often necessary for measurements with multichannel receive coils. This is because the unsuppressed water signal may be used as a reference for the automated phase correction. This correction is applied by the scanner’s software individually to the signals measured by the each channel of multichannel coil before calculating the final spectrum. If the water signal is distorted or its amplitude is to small the algorithm may not be able to calculate correct coefficients needed for phase correction. Further in-vivo¬ validation has been performed at the level of substantia nigra (brainstem) and in the nucleus dentatus (cerebellum). Because of high tissue inhomogeneity and elevated iron content (especially within the substantia nigra) both areas are known to be difficult to access with proton MR spectroscopy. In this thesis it was demonstrated that the developed technique combined with the manual shimming for compensation of B¬¬0 field inhomogeneities offers the possibility to acquire high quality spectra from those regions. Moreover, as the non-water-suppressed spectra postprocessed with the proposed method do not require additional phase correction, it was possible to calculate average spectra. Those offers even higher signal-to-noise ratio (SNR) and better spectral resolution compared to the single MRSI spectrum and may be calculated from an asymmetric area which can better corresponds to the certain anatomical structures. Since the developed technique offers the availability of unsuppressed water signal which can be quantified, it has been used for in-vivo determination of differences in resonance frequencies of water and metabolites between gray and white matter in the human brain. In order to avoid the influence of B0 field inhomogeneities on the results, frequency distances between water and choline, water and creatine and water and N-acetyl aspartate (NAA) where evaluated. It has been found that for all the cases the biggest values of those frequency distances were observed for CSI voxels associated with gray matter. The greatest regional differences were observed for the water to NAA frequency distance. The same frequency difference between the frequencies of water in white and gray matter were reported in the literature as detected in phase imaging studies. This may suggest that the resonance frequency of NAA appears to be constant while the resonance frequencies of the other metabolites (Cho and Cr) could be influenced by proton exchange and susceptibility effects also seen in phase images for the water signal. Despite the implementation of non-water-suppressed CSI involves some effort toward software development and optimization of measurement procedures, the results presented in this dissertation proves that this technique may be feasible. In comparison to classical approach (water suppressed CSI), the presented technique provide access to the full water signal. It has been shown that full water signal can be successfully used for automated phase correction, so that non-water-suppressed spectra do not require additional phasing performed in postprocessing. In addition it has been demonstrated that quantification of water signal itself may also provide important information. Especially, the evaluation of resonance frequencies of the water and metabolite signals revealed interesting information about tissue dependent variations of those frequencies. Finally the developed technique could be beneficial at ultra-high magnetic fields where the accurate water suppression may be difficult as it requires higher bandwidth of the water-suppressing RF pulses.

Die in-vivo Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) wurde in den vergangenen Jahren zu einer wertvollen Methode entwickelt, die zusätzliche Informationen über die chemische Zusammensetzung der Gewebe liefert und gemeinsam mit der Magnetresonanztomographie (MRT) umfassende Erkenntnisse über verschiedene Erkrankungen wie z. B. Tumore oder neurodegenerative Erkrankungen ermöglicht. Während MRS-Messungen in der Regel mit einer Sättigung des Wassersignals durchgeführt werden, wurde durch Hardware-Verbesserungen (Entwicklung von 16 und 32 Bit Analog-Digital-Wandler) auch MRS ohne Wasserunterdrückung möglich. Diese Technik ermöglicht die Messung des gesamten Wassersignals ohne Verluste in der Empfindlichkeit bei der Detektion sehr kleiner Metabolitresonanzen. Das Wassersignal kann dann zur Basislinien- und Phasenkorrektur sowie als interne Referenz zur absoluten Quantifizierung von Metabolitkonzentrationen verwendet werden. Allerdings sind die Protonenspektren ohne Wasserunterdrückung durch die Seitenbandenartefakte gestört, die durch mechanische Vibrationen der Gradientenspulen produziert werden, welche zu sinusoidalen Störungen des statischen Magnetfeldes führen. Diese manifestieren sich als falsche Peaks, die mit den Metabolitresonanzen überlappen und daher reduziert werden müssen. Ein weiteres Problem ist die Dominanz des nicht unterdrückten Wassersignals, das typischerweise drei bis sechs Größenordnungen größer ist als das der Metabolitresonanzen. Folglich kann der Fuß des Wassersignals die spektrale Basislinie überlagern, so dass dieses Signal vor der Quantifizierung der Metabolite reduziert werden muss. Um diese Probleme zu überwinden und die MRS ohne Wasserunterdrückung umzusetzen, war es notwendig, die bestehenden Aufnahmemethoden zu optimieren und spezielle Nachbearbeitungsroutinen zu entwickeln. Das Ziel der Doktorarbeit war es, eine verlässliche MRS-Technik ohne Wasserunterdrückung zu entwickeln, ihre Leistungsfähigkeit in in-vivo Messungen zu testen und mögliche Anwendungen zu finden, die durch den Verzicht auf die Wassersättigung ermöglicht werden. Alle Messungen wurden an einem klinischen 3T-Ganzkörper-MR-Tomographen (TimTrio, Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. In allen Fällen wurden für die MRS-Messungen eine spezielle PRESS-Sequenz verwendet. Sämtliche Software, die für die Nachbearbeitung und Visualisierung der Spektren ohne Wasserunterdrückung notwendig war, wurde in Matlab (MathWorks, Natick, MA, USA) programmiert. Messungen der gradienteninduzierten Seitenbänder zeigten, dass für die verwendeten Magnet- und Gradientensysteme die stärksten Artefakte zwischen 3 ppm und 4 ppm auftreten, also die Resonanzen von myo-Inositol (mI), Cholin (Cho) und Kreatin (Cr) am meisten betroffen sind. Zusätzlich wurde gefunden, dass die Seitenbänder linear abhängig sind von der Stärke der Gradientenpulse und die stärksten Artefakte mit dem Gradienten in x-Richtung verbunden sind. Bei der Untersuchung der Leistungsfähigkeit der PRESS-Sequenz mit optimierten Gradientenpulsen zeigte sich, dass es möglich war, die Stärke dieser speziellen Gradientenpulse von 11 auf 5 mT/m zu reduzieren, ohne zusätzliche Verzerrungen zu erzeugen, die aufgrund einer unzureichenden Dephasierung der unerwünschten Signale während der Volumenauswahl auftreten können. Darüber hinaus zeigten in-vivo Messungen, dass durch die Verwendung einer PRESS-Sequenz, bei der nur y- und z-Gradienten für die Signaldephasierung eingesetzt wurden, eine weitere Minimierung des Einflusses der Seitenbänder auf Spektren ohne Wasserunterdrückung erreicht werden kann. Für eine Validierung der entwickelten Technik in vivo wurde ein Computerprogramm für die Nachbearbeitung und Visualisierung der gemessenen Spektren entwickelt. Dieses enthält spezielle Routinen zur Reduzierung des Wassersignals und der Seitenbänder. Die Minimierung des Wassersignals wurde im Zeitbereich durchgeführt und bestand aus der Subtraktion des mit einer Gauß-Funktion gefalteten Signal von dem ursprünglichen in-vivo Zeitsignal. Die Minimierung der Seitenbandartefakte wurde mittels Subtraktion des in einem Wasserphantom gemessen Zeitsignals realisiert. Im Signal des Wasserphantoms werden weitgehend identische Seitenbandsignale erwartet, es sind aber keine Metabolitensignale vorhanden. Beide Datensätze wurden mit den gleichen Sequenzparametern gemessen. Ein Vergleich der Spektren, die mit und ohne Wasserunterdrückung gemessen wurden, ergab eine weitgehende Übereinstimmung bei der Darstellung der Metabolitensignale. Zusätzlich wurde eine in vivo Validierung bei Probandenmessungen in der Höhe der Substantia Nigra (Mittelhirn) und des Nukleus Dentatus (Kleinhirn) durchgeführt. Aufgrund der großen Gewebeinhomogenitäten und der erhöhten Eisenkonzentrationen speziell in der Substantia Nigra gelten beide Regionen als schwierig für die 1H-MRS. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die entwickelte Technik in Kombination mit einer manuellen Shimprozedur zur Kompensation von B0-Feldinhomogenitäten die Möglichkeit bietet, Spektren mit hoher Qualität in diesen Regionen zu erhalten. Da die Spektren bei einem Verzicht auf die Wasserunterdrückung keine zusätzliche Phasenkorrektur erforderten, wenn sie nach der verwendeten Methode nachverarbeitet worden sind, war es möglich, gemittelte Spektren zu berechnen. Diese zeigten ein besseres Signal-zu-Rausch-Verhältnis und eine geringere Linienbreite verglichen mit Einzelvolumenspektren. Sie könnten auch von asymmetrischen Regionen berechnet werden, die besser mit den untersuchten anatomischen Strukturen übereinstimmen. Da die entwickelte Technik ein nicht unterdrücktes Wassersignal liefert, für das sowohl die Amplitude als auch die genaue Resonanzfrequenz bestimmt werden können, kann sie für die Bestimmung von Unterschieden in der Resonanzfrequenzen von Wasser und Metaboliten in-vivo in grauer und weißer Substanz des menschlichen Gehirns eingesetzt werden. Durch die Bestimmung von Frequenzabständen wird der Einfluss von B0-Feldinhomogenitäten auf die Ergebnisse vermieden. Es wurden die Frequenzabstände zwischen Wasser und Cholin, Wasser und Kreatin und Wasser und N-Acetylaspartat (NAA) ausgewertet. Es hat sich gezeigt, dass die größten Werte für diese Frequenzabstände für Voxel, die mit grauer Substanz assoziiert waren, beobachtet wurden. Zusätzlich wurden die größten regionalen Unterschiede für den Frequenzabstand zwischen Wasser und NAA beobachtet. Diese Unterschiede waren vergleichbar mit denen, die in der Literatur für die Resonanzfrequenz des Wassersignals in weißer und grauer Substanz in Phasenmessungen gefunden werden. Daraus könnte man ableiten, dass die Resonanzfrequenz von NAA konstant ist, während die Resonanzfrequenzen der anderen Metaboliten (Cho und Cr) durch Protonenaustausch und Suzeptibilitätseffekte ähnlich beeinflusst werden, wie es in der Phasen bildgebung für Wasserstoffkerne gezeigt wurde. Im Vergleich zum „klassischen“ Ansatz (MRSI mit Wasserunterdrückung) bietet die vorgestellte Technik Zugriff auf das gesamte Wassersignal. Dieses kann zur absoluten Quantifizierung der gemessenen Metabolite oder zur Basislinien- und Phasenkorrektur verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass das vollständige Wassersignal erfolgreich für eine automatisierte Phasenkorrektur verwendet werden kann, so dass Spektren ohne Wasserunterdrückung keine zusätzliche Phasenkorrektur während der Nachbearbeitung benötigen. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die Quantifizierung des Wassersignals selbst wichtige Informationen liefern kann. Nicht zuletzt könnte sich die entwickelte Messtechnik im Ultrahochmagnetfeld als sinnvoll erweisen. In diesem Umfeld ist eine präzise Wasserunterdrückung sehr schwierig, da hier eine höhere Bandbreite der Wasserunterdrückungspulse notwendig ist.