ERG rearrangement is specific to prostate cancer and does not occur in any other common tumor

Abstract

Identification of specific somatic gene alterations is crucial for the insight into the development, progression, and clinical behavior of individual cancer types. The recently discovered recurrent ERG rearrangement in prostate cancer (PCa) might represent a PCa specific alteration that has not been systematically assessed in tumors other than PCa. Aim of this study was to assess, whether the ERG rearrangement and the distinct deletion site between TMPRSS2 and ERG, both predominantly resulting in a TMPRSS2-ERG fusion, occurs in tumors other than PCa. We assessed 54 different tumor types (2942 samples in total) for their ERG rearrangement status by FISH. To calibrate, we analyzed 285 PCa samples for the ERG rearrangement frequency. Additionally, we interrogated a high-resolution SNP data set across 3131 cancer specimens (26 tumor types) for copy number alterations. None of the 54 different tumor types assessed by FISH harbored an ERG rearrangement, whereas the PCa samples revealed an ERG rearrangement in 31.2%-49.5%, depending on the cohort. Furthermore, within the 26 tumor types assessed for copy number alterations by SNP, the distinct deletion site between TMPRSS2 and ERG (21q22.2-3) was detectable exclusively in PCa. Although Ewing's sarcoma and AML have known rearrangements rarely involving ERG, we hypothesize that the ERG rearrangement as well as the distinct deletion site on 21q22.2-3 between TMPRSS2 and ERG, are PCa specific genomic alterations. These observations provide further insight into the oncogenesis of PCa and might be critical for the development of ERG rearrangement assessment as a clinical tool.

Es ist bisher vermutet aber noch nicht gezeigt worden, dass das ERG Rearrangement, abgesehen vom sporadischen Vorkommen in anderen, seltenen Tumoren (Ewing’s Sarkoma, AML), nicht auch noch in anderen, häufigen epithelialen und nicht-epithelialen Tumorentitäten auftritt. Wir untersuchten daher eine große Auswahl verschiedenster epithelialer Tumoren auf das Vorkommen des ERG-Rearrangements. Zusätzlich analysierten wir einen öffentlich verfügbaren, hochauflösenden SNP-Datensatz auf somatische copy-number gains and losses hin, insbesondere auf die distinkte Deletion zwischen TMPRSS2 und ERG. Ziel der Arbeit war es festzustellen, ob die Mechanismen, welche im Prostatakarzinom zu einem ERG-Rearrangement führen, sowie die distinkte Deletion auf Chromosom 21 zwischen TMPRSS2 und ERG, prostatakarzinom-spezifische Ereignisse darstellen. Wir untersuchten mithilfe eines ERG break-apart FISH Assays insgesamt 2942 Tumorgewebe von 54 verschiedenen Tumorentitäten (u.a. Brust-, Lungen-, Kolon-, Magen- oder Blasenkarzinome) auf das Auftreten des ERG Rearrangements hin. Zur Validierung der FISH-Experimente mit einer anderen Methode untersuchten wir einen öffentlich verfügbaren hochauflösenden SNP-Datensatz (single nucleotide polymorphism array) auf somatische copy-number gains und losses. Wir untersuchten, ob die distinkte Deletion auf Chromosom 21q zwischen TMPRSS2 und ERG, beschrieben als häufigste Form des ERG Rearrangements, spezifisch für das Prostatakarzinom ist. Der SNP-Datensatz umfasst die copy number gains und losses von insgesamt 3131 Tumoren 26 verschiedener Tumorentitäten (u.a. Prostatakarzinome). Die Rohdaten des SNP-Datensatzes wurden von einem der Co-Authoren dieser Arbeit, Berouhkim et al., in Nature publiziert. Mit der Analyse von insgesamt 2294 Tumorgewebsproben verschiedenster Tumorentitäten sind wir die Ersten, welche zeigen können, dass das ERG-Rearrangement abgesehen vom Prostatakarzinom nicht noch in anderen häufigen epithelialen und nicht-epithelialen Tumorentitäten vorkommt. Vor allem die große Häufigkeit (ca. 50%) dieser Genalteration im Prostatakarzinom unterstreicht eine mögliche Bedeutung bei der Onkogenese oder Progression der Krankheit. Obwohl das Auftreten von Genrearrangements mit ETS-Genen in anderen, aber seltenen Tumorentitäten wie etwa der AML oder dem Ewings-Sarkom (i.e. EWS:ERG und FUS:ERG) in einzelnen Fällen beobachtet wurde, unterstützen die Ergebnisse unserer Arbeit die Hypothese, dass die oben beschriebenen Mechanismen (i.e. ERG-Rearrangement durch Deletion, oder ERG-Rearrangement durch eine Insertion) und Formen (i.e. TMPRSS2:ERG, SLC45A3:ERG, and NDRG1:ERG) des ERG-Rearrangements spezifisch für das Prostatakarzinom sind. Durch die Analyse eines SNP-Datensatzes konnten wir die Resultate der FISH-Untersuchungen zusätzlich mit einer anderen Methode validieren. Ausschließlich im Prostatakarzinom fanden wir eine distinkte Deletion auf dem Chromosom 21 (21q22.3-3), welche in einer TMPRSS2:ERG Genfusion resultiert. Der Grund für tumorspezifische Genalterationen, wie etwa dem ERG-Rearrangement, ist bisher allerdings nur unzureichend verstanden, obwohl sich viele wissenschaftliche Arbeiten mit der Thematik beschäftigen. Einige von diesen liefern interessante Erklärungsmöglichkeiten. In einer Studie von Mani et al. konnte etwa gezeigt werden, dass in androgensensitiven Prostatakarzinomzellreihen nach radioaktiver Bestrahlung (stellvertretend für genverändernden Zellstress) TMPRSS2:ERG Genfusionen gehäuft auftreten. Da das Prostatakarzinom den einzigen bekannten androgensensitiven Tumor darstellt, können Ergebnisse dieser Studie dabei helfen, die tumorspezifischen, teils interchromosomalen Geninteraktionen (z.B. ERG-Rearrangement durch Insertion) besser nachzuvollziehen. Zusammenfassend sind wir die Ersten, welche eine Vielzahl verschiedenster Tumorentitäten auf das ERG-Rearrangement hin untersuchten. Wir fanden heraus, dass die Mechanismen, welche z.B. zur TMPRSS:ERG Genfusion führen, prostatakarzinom-spezifsche Ereignisse darstellen. Erkenntnisse aus dieser Studie haben das Potential, die molekularen Eigenheiten des Prostatakarzinoms besser zu verstehen und bieten eine wichtige Grundlage für die zukünftige klinische Anwendung des ERG-Rearrangements. Das ERG-Rearrangement ist zudem, aufgrund seiner hohen Spezifität, ein aussichtsreicher Kandidat für moderne therapeutische Verfahren, wie z.B. „Targeted Drugs“. Auch für diagnostische Zwecke, z.B. bei Metastasen unklarer Genese hat das ERG-Rearrangement das Potential, sich als hochspezifischer histologischer Differenzierungsmarker zu etablieren. Mit einem jüngst vorgestelltem Test, der das ERG-Rearrangement Test im Urin eines Patienten nachweist, gibt es bereits konkrete Konzepte für eine künftige diagnostische Anwendung. Sein etwaiges Potential als therapeutisches Werkzeug in der Behandlung des Prostatakarzinoms muss allerdings noch weiter beleuchtet werden