Über die Expression von alpha-Defensinen HNP1-3 und deren mögliche Rolle als Effektormoleküle in der Haut von Patienten mit Morbus Behçet

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-62924
http://hdl.handle.net/10900/45985
Dokumentart: Dissertation
Date: 2012
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Müller, Claudia A. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2006-11-28
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Behçet-Syndrom , Defensine , Immunohistologie , Histopathologie , Pathogenese
Other Keywords: Pathergie-Test , Antimikrobielle Peptide , Mukokutane Läsionen , Neutrophile Granulozyten
Behçet's disease , Pathergy , Alpha-defensins , Skin , Immunohistochemistry
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Inhaltszusammenfassung:

Histopathologisch handelt es sich beim Morbus Behçet um eine leukozytoklastische Vaskulitis, bei der hyperaktive Granulozyten eine wichtige pathogenetische Rolle zu spielen scheinen, die beim sogenannten Pathergie-Phänomen eine beschleunigte und erhöhte Einwanderung in die Dermis zeigen. Ziel dieser Arbeit ist es, auf Grund der zytotoxischen und chemotaktischen Funktionen der alpha-Defensine HNP1-3 deren Expression und Lokalisation in der Haut von Patienten mit Morbus Behçet mittels immunhistochemischer Methoden im Vergleich zu Biopsien von normaler Haut von Gesunden und Patienten zu untersuchen und deren Rolle als mögliche Effektormoleküle der (muko)kutanen Läsionen des Morbus Behçet zu diskutieren. Dazu wurden 38 Hautproben von Patienten mit Morbus Behçet, welche unterschiedlichen Testverfahren (klassischer Pathergie-Test, Uratkristallinjektion, spontaner Läsionen und keiner Behandlung) unterzogen worden waren, sowie zum Vergleich 7 Proben normaler Haut von Gesunden und 2 Proben von Patienten mit anderen entzündlicher Hauterkrankungen (Psoriasis und Lichen ruber) mittels immunhistochemischer und Immunfluoreszezenz-Färbungen analysiert. In dieser Arbeit werden erstmalig alpha-Defensine HNP1-3 in immunhistochemischen und immunfluoreszendierenden Fäbungen in der Haut von Patienten mit Morbus Behçet nachgewiesen. Die immer wieder anzutreffende charakteristische flächige Markierung um Granulozyten deutete auf eine Freisetzung von HNP1-3 in erhöhten Konzentrationen aus den azurophilen Granula hin. Die verstärkte lokale Expression von HNP1-3 in den Spontanläsionen und Pathergie-induzierten Läsionen mit Zeichen der Zellschädigung an den Gefäßendothelien und/oder Epithelien sprachen für zytotoxische Effekte der alpha-Defensine in vivo. alpha-Defensine HNP1-3 könnten als mögliche Effektormoleküle der (muko)kutanen Läsionen durch eine Stimulation der Produktion von IL-8 die Rekrutierung von Neutrophilen und Monozyten/Makrophagen durch ein positives Feedback beeinflusst bzw. sogar verstärkt haben. Die Beobachtungen, dass in den Pathergie-induzierten und spontanen Läsionen von Patienten mit Morbus Behçet im Vergleich zur unmanipulierten Haut und normalen Haut Gesunder vermehrt alpha-Defensine HNP1-3 exprimiert werden, deuten auf eine Aktivierung angeborener Immunreaktionen hin, bei denen neutrophile Granulozyten in die papulo-erythematösen Läsionen vermehrt eingewandert waren und zu einer vermehrten Expression der alpha-Defensine HNP1-3 geführt hatten.

Abstract:

Histopathology of Behçet’s disease is a leucocytoclastic vasculitis characterized by hyperactive neutrophils that seem to play an important role in the pathogenesis of Behçet’s disease by presenting an accelerated and increased migration to the dermis especially in the so-called Pathergy-phenomenon. Due to cytotoxic and chemotactic functions of the alpha-defensins HNP1-3 the objective of this study was to investigate their expression and localization in the skin of patients with Behçet’s disease in comparison with biopsies from normal skin of healthy individuals and to discuss the role of alpha-defensins HNP1-3 as potential effector molecules of (muco)cutaneous lesions of Behçet’s disease. 38 skin samples from patients with Behçet’s disease subjected to different test methods (classic Pathergy test, injection of urate crystals, spontaneous lesions and no treatment) have been analysed by immunhistochemical and immunfluorescence stainings, and have been compared to seven samples of normal skin from healthy persons and two samples from patients with other inflammatory skin diseases (Psoriasis and Lichen planus). In this work for the first time alpha-defensins HNP1-3 were detected in the skin of patients with Behçet’s disease by immunhistochemical and immunfluorescence stainings. The repeatedly detected characteristic patchy staining in the surrounding of the neutrophils indicated an increased release of alpha-defensins HNP1-3 from the azurophilic granules. The intense local expression of HNP1-3 in the spontaneous and Pathergy-induced lesions with signs of cell damage in the vascular endothelium and/or epithelium pointed out cytotoxic effects of the alpha-defensins HNP1-3 in vivo. Suspected that alpha-defensins HNP1-3 had attracted or concentrated the recruitement of neutrophils and monocytes/macrophages as effector molecules of the muco(cutaneous) lesions by positive feedback via stimulation the production of IL-8. The observation of an increased expression of alpha-defensins HNP1-3 in the pathergy-induced and spontaneous lesions in comparison to unaffected skin of patients with Behçet’s disease and healthy skin are indicating an activation of the innate immune system, when neutrophils had a strong migration to the papulo-erythemateous lesions leading to an increased release of alpha-defensins HNP1-3.

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