Untersuchung der Dehydroepiandrosteron-Behandlung von weiblichen Adoleszenten und jungen Frauen mit zentraler Nebenniereninsuffizienz in einer doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie – Einfluss auf das psychometrisch erfassbare Wohlbefinden und Veränderungen der Androgenserumkonzentrationen

Abstract

Hintergrund Die Wirkung von oral verabreichtem DHEA auf die Atrichia pubis und das psychische Wohlbefinden bei jungen Frauen mit einer zentralen NNRI ist derzeit noch unbekannt. Unsere Studie hatte das Ziel, diese Therapieform zu bewerten.

Methoden Es wurden 23 junge Frauen von 13 bis 26 Jahren (mittleres Alter 18 Jahre) für diese doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Arzneimittelstudie rekrutiert. Die Einschlusskriterien waren ein ATCH-Mangel plus mindestens einen Mangel an zwei weiteren hypophysären Hormonen, ein Serum-DHEA-Konzentration < 400ng/ml und ein Pubertätsstadium von > B2. Die Ausschlusskriterien waren eine zerebrale Bestrahlung, Tumorremission < 1 Jahr, Blindheit, hypothalamische Adipositas, psychische Erkrankung und unzuverlässige Hormoneinnahme. Die Patienten wurden in eine Placebo-Gruppe (n=12) und eine Verum-Gruppe mit der Einnahme von 25 mg HPLC-DHEA p.o. täglich für zwölf Monate (n=11) randomisiert, nachdem sie in eine Tumor-Gruppe (n=16) und eine Nicht-Tumor-Gruppe (n=7) stratifiziert wurden. Die Wirksamkeit wurde durch die klinische Bestimmung der Pubesstadien nach Tanner zum Zeitpunkt 0, 6 und 12 Monate (primärer Endpunkt) und durch die psychometrische Evaluation (Symptom Checkliste 90 R, Allgemeine Depressionsskala) zum Zeitpunkt 0 und 12 Monate (sekundärer Endpunkt) ermittelt. Die Androgenserumspiegel und Sicherheitsparameter wurden zum Zeitpunkt 0, 6 und 12 Monate gemessen. Die Androgenausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin wurde zum Zeitpunkt 0 und 12 Monate gemessen. In der Placebo-Gruppe beendeten vier Patientinnen die Studie vorzeitig. Eine Patientin bekam ein Kraniopharyngeom-Rezidiv, bei einer Patientin manifestierte sich eine Typ I Diabetes mellitus und 2 Patientinnen konnten aufgrund von Wohnortwechsels nicht mehr an der Studie teilnehmen. In der Verum-Gruppe schied eine Patientin im Laufe der Studie aufgrund von wiederkehrenden Angstzuständen aus.

Ergebnisse Die DHEA-Substitution führte zu einem signifikanten Anstieg des Pubesstadiums nach Tanner von Stadium 1-3 zu Stadium 3-5 (im Durchschnitt um 1,5 Stadien nach oben), während in der Placebo-Gruppe kein Wachstum der Pubesbehaarung festgestellt werden konnte (relatives Risiko: 0,138; 95-Konfidenzintervall: 0,021-0,914, p= 0,0046). Des Weiteren führte die DHEA-Substitution zu einer signifikanten Verbesserung des Wohlbefindens in sieben aus neun Skalen und dem Global Severity Index in der Verum-Gruppe, wohingegen sich bei der Placebo-Gruppe keine Besserung einstellte. Unteranderem befanden sich bei diesen sieben Skalen eine Verbesserung bei der Depressivität, der Angst und der Unsicherheit im Sozialkontakt (p< 0,048). In der Verum-Gruppe stellte sich eine Normalisierung des DHEAS und Androstandiol-Glucuronid Serumspiegels (p< 0,006) und der Androgen-metaboliten im Urin (p< 0,0001) ein. Die Serumspiegel von Androstendion stieg in der DHEA-Gruppe ebenfalls an, lag aber nicht im altersentsprechenden Normbereich (p < 0,02). In der Placebo-Gruppe gab es keine Änderung der Serum- und Urinhormon-spiegel.

Diskussionsergebnisse Wie auch von Crean et al. und Wit et al. beschrieben, wurde ein Zusammenhang zwischen dem Pubeswachstum und der Substitution von DHEA festgestellt. Außerdem zeigte sich in der Verum-Gruppe eine signifikante Verbesserung des psychometrisch messbaren Wohlbefindens, welches in Studien von Arlt et al., Hunt et al. und anderen ebenfalls beobachtet wurde. Diese Effekte stellen sich ein, auch wenn der Testosteron Serumspiegel nicht im altersentsprechenden Normbereich liegt. Dieses Phänomen ist bei Arlt et al. und Labrie et al. ebenfalls aufgefallen. Howland und Wolkowitz et al. zeigten in ihren Studien, dass DHEA einen antidepressiven Effekt bei Patienten mit Depressionen aufweist, auch wenn diese per se keinen Mangel an DHEA haben. Es werden noch umfassende, internationale Langzeitstudien mit großen Teilnehmerzahlen benötigt, um weitere Veränderungen und mögliche spät auftretende Nebenwirkungen abschätzen zu können. Die Änderung der Lebensqualität, dem Körperbau und den metabolischen Parameter wären hierbei von besonderem Interesse.

Schlussfolgerung Die orale Substitution von täglich 25 mg DHEA bei adoleszenten Frauen mit zentraler Nebennierenrindeninsuffizienz bringt folgende Vorteile: Die Atrichia Pubis verschwindet und das psychische Wohlbefinden verbessert sich signifikant.

Oral administration of 25 mg DHEA daily for one year in a group of female adolescents who suffered from central adrenal insufficiency was effective in causing a clear progress of pubic hair stage by 1 to 3 stages, while placebo had no effect. Psychological distress as measured by SCL-90 scores decreased when DHEA was substituted, but increased in the placebo-group. These effects were associated with normalization of the serum levels of DHEA and androstanediol glucoronide, as well as normalization of the urinary excretion of DHEA, DHEA&M, ADIOL and C19-metabolites in the DHEA-group, while these measures stayed pathologically low in the placebo-group. DHEA was safe and well tolerated.