Modulation des motorischen Lernens durch lokale Dauerapplikation des Dopaminvorläufers Levodopa und der Dopaminrezeptor-Agonisten SKF 38393 und Quinpirol in den motorischen Kortex Area M1 - eine tierexperimentelle Studie am Rattenmodell

Abstract

Die Arbeitsgruppe AG-Luft, in deren Rahmen die vorliegende Arbeit entstand, beschäftigt sich mit den Grundlagen des motorischen Lernens. Insbesondere steht die Fähigkeit des motorischen Lernens nach Hirnläsionen sowie dessen Beeinflussbarkeit im Schwerpunkt der Forschung. Vor diesem Hintergrund gelang unserer Gruppe der Nachweis, dass Ratten, deren motorisches Hirnareal zerstört wurde, nach Applikation von Dopamin ins Gehirn wieder motorische Fertigkeiten, etwa das Greifen eines Futterpellets, erlernen konnten (Molina-Luna et al., 2008). Um die Dopaminfunktion genauer zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit in vivo selektiv Dopaminrezeptor-tragende Nervenzellen in der motorischen Hirnrinde der Ratte mit Dopaminagonisten aktiviert. Anhand eines von unserer Arbeitsgruppe entwickelten Lernmodells wurde der Effekt der Aktivierung beurteilt.

Die Arbeitshypothese der vorliegenden Dissertation lautet, dass die lokale Dauerapplikation des direkten Dopaminvorläufers Levodopa mittels hirnimplantierter Infusionspumpe das Lernen beim gesunden Tier verbessert und dieser Effekt auf die Aktivierung des Dopamin1-Dopamin2-Korezeptors (D1-D2-Korezeptor) zurückgeht. Eine bloße Aktivierung nur einer der beiden Dopaminrezeptoren durch die selektiven Agonisten sollte hingegen keinen lernverbessernden Einfluss haben. Um dies nachzuweisen wurden fünf Tiergruppen gebildet und die Tiere randomisiert der Levodopa-Gruppe, D1-Rezeptoragonisten-Gruppe, D2-Rezeptoragonisten-Gruppe, D1-D2-Korezeptor-Gruppe und der Kochsalz-Kontrollgruppe zugeteilt.

Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass sich das motorische Lernen der gesunden Ratte durch eine lokale, kontinuierliche Levodopa-Applikation oder durch eine kontinuierliche Applikation der Dopa-minrezeptoragonisten im Vergleich zu Kontrolltieren nicht verbessern lässt. Dass Dopamin seinen Effekt auf das motorische Lernen über den D1-D2-Korezeptor vermittelt, konnte nicht bestätigt werden. Neue Forschungsansätze unserer Gruppe zeigen allerdings, dass eine einmalige Levodopa-Gabe vor einer Trainingsübung lernverbessernd wirkt.

Weitere Forschung auf diesem Gebiet könnte Möglichkeiten aufzeigen, mittels Medikamenten die Rehabilitation nach einer Hirnläsion zu verbessern. Ein Ziel, das Ansporn gibt.

This dissertation was written within the frame of the basic research of motor learning of the AG-Luft team. Our team looks particularly at the ability and the plasticity of motor learning after brain lesions. Against the background of this interest our team found proof that rats with destroyed regions of the motor cortex are able to relearn motor skills, like reaching a food pellet, after application of dopamine into the brain (Molina-Luna et al., 2008). In this in vivo study we examine the dopamine function more in detail by selectively activating dopamine receptor carrying neurons in the motor cortex of the rat with dopamine agonists. We assessed the effect of activation by using a learning model developed by our team.

The working hypothesis of this study is that with the help of a brain-implanted infusion-pump the local and steady application of the dopamine precursor levodopa improves learning of a healthy animal and that the effect is mediated by the activation of the dopamine1-dopamine2-coreceptor (D1-D2-coreceptor). The mere activation of just one of the two dopamine receptor agonists should otherwise not improve learning. To asses this we made five animal groups and randomised the rats into a levodopa-, D1-receptor agonist-, D2-receptor agonist, D1-D2-coreceptor- and a sodium-chloride control group.

The results of the study show us that the motor learning of a healthy rat cannot be improved by a local and steady application of levodopa or by the dopamine receptor agonists compared to control animals. We could also not demonstrate that the dopamine effect is mediated by the D1-D2-coreceptor. New studies of our group however show that a single shot application of levodpa before a training session can improve learning.

Further research in this field may show more opportunities to improve the rehabilitation of brain lesions with drugs. An aim worth trying to achieve.