Auswirkungen des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin auf das Alkohol-Einnahmeverhalten adulter, alkoholerfahrener Ratten

Abstract

Hintergrund: Für die Behandlung einer Alkoholabhängigkeit stehen bisher nur pharmakologische Therapieansätze zur Verfügung, welche nach einer erfolgten Entgiftung eine Abstinenz aufrecht erhalten sollen. Eine Substitution, wie bei einer Nikotin- oder Opiatabhängigkeit, wurde für diese Substanz bisher nicht in Erwägung gezogen, obwohl dies eine erfolgversprechende Therapieoption darstellen könnte. Da es im "drug-discrimination-test" zu einer Generalisierung des nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin mit Alkohol kam (Hundt et al., 1998) und zudem ein Alkoholentzug während einer „kritischen“ Phase einen Flexibilitäts- / Kontrollverlust im Rattenmodell begünstigt hatte (Turyabahika-Thyen und Wolffgramm, 2006; Turyabahika-Thyen et al., in Revision), könnte durch eine entzugsbegleitende Substitution mit Memantin die suchtfördernde Wirkung des Entzugs aufgehoben werden. Diese Hypothese wurde im Rattenmodell der freiwilligen Alkoholeinnahme überprüft.

Methoden: Um den Einfluss von Memantin auf das Alkohol-Einnahmeverhalten alkoholerfahrener Ratten zu untersuchen und zu prüfen, inwieweit diese Substanz einen Einfluss auf die circadianen Aktivitätsmuster während und nach Absetzen einer freiwilligen Alkoholeinnahme hat, erhielten Ratten über 18 Wochen ad libitum Zugriff zu drei verschiedenen Alkohollösung und Wasser. Kurz vor, im und nach Alkoholentzug erhielten die Ratten Memantin in unterschiedlichen Regimes. Zur Untersuchung der circadianen Aktivitätsmuster und des Trinkverhaltens wurden die Tiere vor und nach dem Entzug in einem circadianen Verhaltensregistriersystem auf Basis von Lichtschrankenrastern getestet. Nach der Abstinenz erfolgte ein Retest, der Aussagen über einen möglichen Flexibilitätsverlust der Alkoholeinnahme und somit einer entstanden Sucht erlauben sollte.

Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigen, dass sich unter einer forcierten Memantingabe die eingenommene Ethanoldosis vor dem Entzug deutlich erhöhte (bis > 2,5 g/kg/d). Zudem scheint das Absetzen der forcierten Memantingabe in der Abstinenzphase zu einer gesteigerten Alkoholeinnahme im Retest zu führen (bis 4,0 g/kg/d). Eindeutige Hinweise auf eine Reduktion von Alkoholentzugssymptomen gab es nicht. Memantin hat in dieser Studie gleichzeitig zu einer Reduktion der Einnahme von Wasser geführt. Desweiteren ergab sich ein Hinweis auf psychoaktive Effekte des Memantin.

Zusammenfassung: In dieser Versuchsanordnung scheint sich Memantin nicht zur Alkohol-Substitution zu eignen, um auftretende Entzugssymptome zu verringern und das durch die unbefriedigte Alkoholerwartung vergrößerte Risiko einer Suchtentstehung zu verhindern.

Background: To date treatment of alcohol dependence has been limited to pharmacological therapies which are aimed at maintaining abstinence after successful detoxification. A substitution therapy for alcohol, as is done for treatment of nicotin and opiate addiction, has thus far not been considered, even though such treatment could represent a promising therapeutic option. Since a generalization of the non-competitive NMDA receptor antagonist memantine with alcoho was observed in the so called "drug-discrimination-test" (Hundt et al., 1998) and since alcohol withdrawal during a "critical" phase was found to favor a loss of flexibility or control in an animal model of addiction (Turyabahika-Thyen and Wolffgramm, 2006; Turyabahika-Thyen et al, in revision) the addictive effects of alcohol withdrawal may be antagonized by substituting with memantine. This hypothesis was tested in a rat model of voluntary alcohol intake.

Methods: In order to examine the effect of memantine on the alcohol-drinking behavior of alcohol-experienced rats and in order to determine to what extent this substance would influence the circadian activity patterns during and after discontinuation of voluntary alcohol intake rats were exposed for 18 weeks to three different alcohol solutions or water ad libitum. Rats were exposed to different regimens of memantine treatment shortly before, during, and after alcohol withdrawal. Circadian activity patterns and drinking behavior of animals were monitored before and after withdrawal using a circadian behavior recording system based on photoelectric screens. After a period of abstinence animals were retested to determine a possible loss of flexibility of alcohol intake which thefore would indicate development of addiction.

Results: The results show that under a forced memantine intake the ingested ethanol dose before withdrawal significantly increased (up to 2.5 g / kg / d). Moreover, discontinuation of forced memantine intake during the period of abstinence resulted in an increased intake of alcohol during the retest phase (up to 4.0 g / kg / d). There was no clear evidence of a reduction of alcohol withdrawal symptoms. In this study memantine has led to a simultaneous reduction in water intake. Furthermore, memantine appeared to have psychoactive effects.

Conclusion: The presented experimental setup suggests that memantine is not suitable for alcohol substitution in order to reduce withdrawal symptoms or to prevent the increased risk of addiction in response to unmet expectations of alcohol intake.