Identifikation MHC-I-gebundener Liganden tumorassoziierter Antigene zur Optimierung einer individualisierten Vakzinierungstherapie des Nierenzellkarzinoms und kolorektalen Karzinoms

Abstract

Nierenzell- und kolorektale Karzinome zählen zu den führenden Malignomentitäten der westlichen Welt und stellen bei schlechter Therapierbarkeit und hoher Mortalität für den einzelnen Menschen eine ernsthafte Bedrohung, für die Gesellschaft eine relevante Belastung durch Ausfall an Arbeitskraft und steigende Kosten dar. Für beide Tumoren wurde mit der Vakzinierungstherapie ein neuer Behandlungsansatz durch Utilisation des eigenen Immunsystems verfolgt. Die vorliegende Arbeit baut auf diesem Prinzip auf. Nach Asservierung und allgemeiner bzw. spezieller Charakterisierung von über 50 nativen Tumorgeweben dieser Entitäten wurden über eine Säureextraktion nach Immunpräzipitation MHC- I- präsentierte Liganden der Tumorzelloberfläche isoliert und – mit Hilfe der jeweiligen HLA- Motive – massenspektrometrisch ihre Sequenz bestimmt. Insgesamt konnten 70 Liganden auf verschiedenen Tumorgeweben detektiert werden. Während ein Teil als vorbeschrieben bestätigt werden konnte, ließen sich andere, bekannte Peptide erstmalig auf diesen Entitäten nachweisen. Das Gros dieser Peptide war jedoch noch nie zuvor als HLA- Ligand identifiziert worden und konnte damit erstmalig beschrieben werden. Drei dieser bislang unbekannten Peptide entstammen Proteinen, die als Tumor- assoziierte Antigene anzusehen sind und nach verifizierter T- Zell- Stimulation zur gezielten, tumorspezifischen Stimulation des Immunsystems beitragen können. Konkret handelt es sich dabei um Peptide aus dem heterogenen nukleären Ribonukleoprotein K, dem Bax Inhibitor- 1 sowie Matrin. Alle drei Peptide können folglich in Vakzinierungskonzepte integriert werden und als neue Zielstrukturen der Therapie gelten. Zudem führte eine Effizienzsteigerung der separat analysierten, optimierten und an das Gewebe adaptierten Tumoraufarbeitung zur schrittweisen Individualisierung der Behandlung. Damit kann die vorliegende Dissertation anhand der gewonnenen Erkenntnisse die bestehende Immuntherapie von Nierenzell- und kolorektalen Karzinomen optimieren und dazu beitragen, die Behandlung künftig individualisierter, effizienter und für ein größeres Patientenkollektiv verfügbar zu machen.

Renal cell carcinoma and colorectal carcinoma are predominant malignancies in the western world. Due to high mortality rates and limited therapy options, these tumors are a serious thread for each individual and cause a loss of manpower and highly increasing costs. Vaccination strategy based on the human immune system rises as a new therapy concept for both entities. After asservation and characterization, over 50 solid tumor tissues were processed by immunoprecipitation to isolate MHC- I- presented ligands on the tumor cell surface. Their peptide sequences were defined by mass spectrometry using HLA- motifs. Altogether over 70 ligands could be detected on various tumor tissues. Some of these peptides were already described before while most of them could be identified for the first time. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K, bax inhibitor-1 and matrin are three so far unknown peptides which derive from tumor associated antigens and may lead to a tumor specific immune stimulation. Probably these peptides can be used as new targets for vaccination strategies in the future. By identifying new peptide ligands and improving the tumor tissue processing this work optimizes the preexisting immunotherapy for renal cell carcinoma and colorectal carcinoma and leads to a more efficient, individualized treatment for a broad population.