Common Genetic Polymorphisms in Moyamoya and Atherosclerotic Disease

Abstract

The Moyamoya Disease (MMD) is an uncommon cerebrovascular disease with a very poor outcome if untreated. The etiology of this disease is still unknown; however genetics seem to be the most promising approach to understand the reason for the pathologic changes. In our study we genotyped seventeen SNPs in 40 affected patients and 68 healthy controls from central Europe. The SNPs were chosen based on publications describing histopathological changes in the walls of vessels affected by MMD as being in some aspects similar with those in atherosclerosis. The results of our study revealed a significant association for the SNP rs599839 [A/G] (p=0.0136, OR = 2.17, CI95%=1.17-4.05, risk allele G), and a strong tendency towards significance for the SNP rs501120 [A/G] (p=0.0994, OR = 2.00, CI 95% = 0.87-4.64, risk allele G). In conclusion we found a new association between MMD and rs599839 and a strong tendency towards significant association for rs501120 in a central European cohort. For both SNPs an association with coronary artery disease was proven by Samani et al. [113] in a European cohort, underlining our assumptions of common pathways in the genesis of MMD and atherosclerotic disease. Because of the limited amount of MMD samples and strong genetic variability between different ethnicities, further studies with larger cohorts from different ethnical groups are needed to verify our findings for a better understanding of the Moyamoya disease.

Die Moyamoya Erkrankung ist eine in nicht-asiatischen Ländern äußerst seltene Erkrankung zerebraler Blutgefäße. Per definitionem beschreibt der Begriff „Moyamoya Erkrankung“ die bilaterale Stenose großer zerebraler Gefäße, insbesondere der arteria carotis interna, mit begleitenden feinen arteriellen Kollateralen. Diese Veränderungen können zu einer Minderversorgung und/oder Einblutung wichtiger Hirnareale führen, was die hohe Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung erklärt. Auf Grund zahlreicher genetischer Vorstudien aus asiatischen Ländern und der Beschreibung familiärer Häufungen haben wir 40 DNA Proben von Moyamoya Patienten aus Mitteleuropa gesammelt, analysiert und die Ergebnisse mit 68 gesunden Kontrollprobanden verglichen. Es wurden 17 SNPs (Single Nucleotide Polymorphism), welche in vorherigen Studien als mit Atherosklerose, koronarer Herzkrankheit, intrakraniellen Aneurysmen, sowie Moyamoya assoziiert beschrieben wurden, durch Sequenzierungen genotypisiert. Das Studiendesign beruht auf Gemeinsamkeiten in der Beschreibung histopathologischer Veränderungen von Gefäßen von Patienten mit Atherosklerose, koronarer Herzkrankheit sowie intrakraniellen Aneurysmen und der Moyamoya Erkrankung. Es konnte gezeigt werden, dass für den SNP rs599839 das G Allel mit der Moyamoya Erkrankung assoziiert ist und die Wahrscheinlichkeit des Erkrankungseintritts um das 2.17 fache gesteigert wird (p=0.0236, OR=2.17, CI95%=1.17-4.05). rs599839 liegt auf Chromosom 1p13.3 und es wurde bereits mehrfach eine Assoziation mit erhöhten LDL Cholesterinwerten beschrieben. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass für den SNP rs501120 das G Allel die Tendenz eines Risikoallels zeigt (p=0.0994, OR=2.00, CI95%=0.87-4.64). Dieser SNP liegt auf Chromosom 10q11.21 nahe dem CXCL12 Gen. Dieses Gen ist dafür bekannt, dass es Prozesse der Angiogenese und Stenose, aufgrund überschießender Reparaturmechanismen nach vaskulären Verletzungen und in ischämischen Geweben, beeinflussen kann. Dies könnte die zwei wichtigsten Prozesse bei der Entstehung der Moyamoya Erkrankung erklären: Die Verengung der Gefäße und die starke Kollateralisierung. Zusammenfassend wurde ein mit der Moyamoya Erkrankung assoziierter SNP (rs599839), sowie ein SNP (rs501120) mit starker Tendenz für eine signifikante Assoziation gefunden. Die stärkste Limitierung dieser Arbeit besteht in der äußerst geringen verfügbaren Fallzahl an Patienten mit der Moyamoya Erkrankung in Europa.