Phänotypische Auswirkungen der ClC-KbT481S Mutation

Abstract

This population-based study was performed in order to explore the influences of the gain-of-function ClC-KbT481S mutation on phenotype in humans. Heterozygous carriers constitute approximately 20% of Caucasian populations; the variant could therefore be considered as common. Since ClC-Kb has been shown to be expressed within kidney, cochlea and other tissues, genetic analysis, pure tone audiometry, 24 hour ambulatory blood pressure measurements, 24 hour urine collection and analysis as well as analysis of serum electrolytes and thyroid function parameters were performed. Additionally, the volunteers completed a NEO-FFI questionnaire as well as questionnaires about their present and past medical history. The observations disclose that hearing may be affected by the ClC-KbT481S variant. The pure tone average hearing threshold (PTAt) for air conduction was significantly lower in ClC-KbT481S carriers than in wild-type individuals. The difference was largely due to the female population greater or equal 50 years. The PTAt in bone conduction tended to be lower in ClC-KbT481S carriers but was not statistically significant. As compared to the prevalence of ClC-KbT481S carriers (25.9%) in the complete population analyzed by a hearing test (n = 348), the prevalence of ClC-KbT481S carriers was significantly higher (29.7%) in individuals with a PTA threshold <15 dB (29.7%) and significantly lower (13.2%) in individuals with a threshold >30 dB. The prevalence of ClC-KbT481S carriers tended to be higher in patients suffering from tinnitus than in healthy individuals, though this difference was not statistically significant. This study also showed the influence of ClC-KbT481S on renal-related parameters. Systolic and diastolic blood pressure values tended to be higher in ClC-KbT481S carriers. The difference was highly significant for the 20-50 year old subpopulation. The prevalence of hypertensive diastolic blood pressure values was significantly higher in ClC-KbT481S carriers compared to ClC-Kb/ClC-Kb wild-type individuals. The glomerular filtration rate and fractional cortisol excretion were lower, and plasma cortisol and plasma calcium were higher in ClC-KbT481S carriers compared to ClC-Kb wild-type individuals. Interestingly, influences on personality traits were also observed in relation to the NEO-FFI questionnaire. The scores yielded lower levels of conscientiousness for ClC-KbT481S carriers younger than 50 years. In the age group greater or equal 50 years lower levels of neuroticism and higher levels of extraversion were observed. These observations provide evidence for the first time that ClC-KbT481S influences personality. On the other side, Individuals suffering from tinnitus showed lower levels of extraversion that were highly significant. Additionally, recordings of TSH showed significant lower plasma levels in ClC-KbT481S carriers. Thus, it was shown that the influence of ClC-KbT481S as a common genetic variant in human beings results in a phenotype which is slightly but distinctly altered from that of the rest of the population. The most important conclusion is that the ClC-KbT481S gain-of-function mutation of the pore forming ClC-Kb leads to a subtle decrease in pure tone audiometry thresholds. Furthermore, ClC-KbT481S seems to predispose to hypertension. Individuals with a known predisposition could counteract this with dietary measures or more frequent screening tests. Of course, the relatively small number of individuals studied limits the strength of this hypothesis. Thus studies need to be carried out in other populations to confirm the association between the mutation and hearing, tinnitus, blood pressure, GFR, excretion parameters, personality traits and thyroid function. It would be interesting to carry out a more detailed study in a population of tinnitus patients that thoroughly characterized the tinnitus and included all other possible causes. Since blood pressure measurements are subject to a high variability, more accurate recordings (e.g. including multiple accelerometry) could increase the power of further studies. Finally, the new associations of ClC-Kb with cerebral functions could open new directions for research on ClC-Kb .

Diese populationsbasierte Studie wurde durchgeführt um die Einflüsse der gain-of-function Mutation ClC-KbT481S auf den menschlichen Phänotyp zu erforschen. Die Prävalenz der heterozygoten Genträger beträgt circa 20% in mitteleuropäischen Populationen und kann daher als häufig bezeichnet werden. Da nachgewiesen werden konnte, dass ClC-Kb in der Niere, der Cochlea und anderen Geweben nachweisbar ist, wurde eine genetische Analyse, Schwellenwertaudiometrie, 24 Stunden Langzeit-Blutdruckmessungen, 24 Stunden Sammelurin durchgeführt sowie Elektrolyte, Ausscheidungsparameter und Schilddrüsenparameter im Serum gemessen. Zusätzlich wurde ein NEO-FFI Fragebogen sowie Fragebögen zur Anamnese von den Studienteilnehmern ausgefüllt. Die Beobachtungen enthüllten, dass die Hörfähigkeit wahrscheinlich durch ClC-KbT481S beeinflusst wird. Die Schwellenwertaudiometrie für Luftleitung lieferte signifikant niedrigere Ergebnisse für ClC-KbT481S Genträger verglichen mit Wild-Typ Individuen. Der Unterschied ist großteils auf die weibliche Population größer gleich 50 Jahren zurückzuführen. Die Schwellenwertaudiometrie für Knochenleitung neigte ebenfalls zu niedrigeren Werten für ClC-KbT481S Genträger, der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Verglichen mit der Prävalenz von ClC-KbT481S Genträgern in der gesamten Population (25,9%) welche an der Schwellenwertaudiometrie teilgenommen hat (n=348), ist die Prävalenz von ClC-KbT481S Genträgern in Individuen mit einem durchschnittlichen Schwellenwert <15 dB signifikant höher (29,7%) und in Individuen mit einem durchschnittlichen Schwellenwert >30 dB signifikant niedriger (13,2%). Die Prävalenz von ClC-KbT481S Genträgern tendierte in Patienten die an Tinnitus leiden höher zu sein als in gesunden Individuen. Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Ebenfalls wird der Einfluss der ClC-KbT481S Variante auf renal abhängige Parameter durch diese Studie untersucht. Systolisch und diastolische Blutdruckwerte tendierten zu höheren Werten in ClC-KbT481S Genträgern. Die Differenz war höchst signifikant innerhalb der 20 bis 50 Jahre alten Subpopulation. Die Prävalenz von hypertensiven diastolischen Blutdruckwerten war in ClC-KbT481S Genträgern signifikant höher verglichen mit ClC-Kb/ClC-Kb Wild-Typ Individuen. In ClC-KbT481S Genträgern waren glomeruläre Filtrationsrate und die fraktionelle Cortisolausscheidung signifikant niedriger, sowie der Plasma-Cortisolspiegel und der Plasma-Kalziumspiegel signifikant höher, verglichen mit ClC-Kb Wild-Typ Individuen. Interessanterweise wurden ebenfalls Einflüsse auf Persönlichkeitseigenschaften durch den NEO-FFI Fragebogen festgestellt. Die Einzelfaktoren ergaben niedrigere Werte für Gewissenhaftigkeit bei ClC-KbT481S Genträgern die jünger als 50 Jahre sind. In der Altersgruppe größer gleich 50 Jahre wurden niedrigere Werte für Neurotizismus sowie höhere Werte für Extraversion im Vergleich zur normalen Genvariante festgestellt. Diese Beobachtungen beschreiben erstmalig einen Einfluss von ClC-KbT481S auf die Persönlichkeit. Individuen die an Tinnitus leiden wiesen andererseits höchst signifikant niedrigere Werte für Extraversion auf. Zusätzlich zeigte TSH signifikant niedrigere Werte im Plasma von ClC-KbT481S im Vergleich mit ClC-Kb Wildtyp Individuen. Daher konnte die Bedeutung des verbreiteten Polymorphismus ClC-KbT481S für verschiedene Aspekte des menschlichen Phänotyps gezeigt werden, welche leicht aber deutlich vom Rest der Population verschieden sind. Der wichtigste Schluss ist, dass der ClC-KbT481S gain-of-function Polymorphismus zu einer subtilen Reduktion von Schwellenwerten in der Reintonaudiometrie führt. Durch die Mutation kann eine Prädisposition für Bluthochdruck angezeigt werden. Individuen mit einer bekannten Prädisposition könnten durch diätetische Maßnamen oder häufigere Kontrolluntersuchungen einem Ansteigen den Blutdruckes gegensteuern. Selbstverständlich ist eine wichtige Einschränkung der Hypothese die relativ kleine Anzahl von untersuchten Individuen. Daher sind weitere Studien an anderen Populationen notwendig um die Assoziationen zwischen ClC-KbT481S und Gehör, Tinnitus, Bluthochdruck, glomerulärer Filtrationsrate, Ausscheidungsparametern, Persönlichkeit sowie Schilddrüsenfunktionsparametern zu bestätigen. Insbesondere wäre es interessant eine Studie an Tinnituspatienten durchzuführen die mit einer gründlichen Charakterisierung des Tinnitus sowie anderer individueller Erklärungsmöglichkeiten für die Erkrankung verbunden ist. Da Blutdruckmessungen einer hohen Variabilität unterliegen, wären auch Studien mit einer erhöhten Genauigkeit der Messwerte, z.B. in Verbindung mit multipler Beschleunigungsmessung ein Weg um die statistische Teststärke zu erhöhen. Schließlich könnten die neuartigen Assoziationen von ClC-Kb mit cerebralen Funktionen die Forschung bezüglich ClC-Kb in eine neue Richtung führen.