Radiofrequenzablation von primären und sekundären Lungentumoren

Abstract

Die seit Jahren stetig zunehmende Inzidenz von primären und sekundären Lungentumoren mit nur eingeschränkten Therapieoptionen bei nicht operablen Patienten war Anlass zu vorliegender Studie. So behandelten wir in einem Zeitraum von 30 Monaten bei 10 Patienten mit chirurgisch-resezierbaren Lungentumoren insgesamt 12 pulmonale Läsionen mit Radiofrequenzablation. Da die gegenwärtige Studienlage die lokale Effektivität der pulmonalen RFA hauptsächlich anhand bildmorphologischer Kriterien evaluiert, haben wir 3 Tage im Anschluss an die CT-gesteuerte perkutane Ablation eine Thorakotomie mit onkologischer Lungenresektion durchgeführt, gefolgt von umfangreichen histologischen, immunhistochemischen sowie feingeweblichen Analysen der Ablationszone. So konnte gezeigt werden, dass abladierte Tumorzellen auf ultrastruktureller Ebene im Gegensatz zu den nicht mit RFA behandelten Tumorzellen sog. “apoptotic bodies” aufweisen, die den Zelltod indizieren. Ferner lässt sich die Ablationszone in 4 weitere konzentrische Zonen (I-IV) mit jeweils unterschiedlicher Zellzusammensetzung subklassifizieren. TUNEL- Untersuchungen am Gewebe haben für die Tumorzellen der beiden inneren Zonen I und II eine Fragmentierung der DNA und damit eine komplett erfolgte Ablation nachgewiesen, bei abnehmender DNA- Fragmentierung in der Peripherie (Zonen III-IV) mit hierfür nur noch fraglicher Ablationseffektivität. Basierend auf dem Nachweis von Doppelstrangbrüchen in der TUNEL Darstellung, konnten wir in 11/12 Fällen eine komplette Ablation des Tumorgewebes verzeichen (91.6%), obwohl bei einigen mit Standard- HE gefärbten Abschnitten ein Muster vital verbliebener Zellen zurückblieb. Bei der im Nachhinein als unvollständig herausgestellten Ablation (1/12) handelte es sich um eine kolorektale Metastase in unmittelbarer Nachbarschaft zu einer pulmonalen Segmentarterie, die gezwungenermassen ohne Sicherheitsabstand abladiert werden musste. Demnach unterstreichen wir die in der Literatur gebotene Vorsicht hinsichtlich der Nähe zu Blutgefässen, da infolge des Wärmeabtransportes der Sicherheitssaum in seiner Grösse reduziert wird bzw. sich die Ablation im Nachhinein als inkomplett herausstellen kann. Allerdings gilt zu beachten, dass in der potenziell kurativen Therapie von primären Lungentumoren eine zur chirurgischen Resektion vergleichbare Radikalität mittels RF- Ablation nicht erzielbar ist. In der Behandlung von Lungenmetastasen kann die perkutane RF- Ablation als mögliche Alternative zur potenziell kurativen Metastasektomie angesehen werden, vorausgesetzt, der Primärtumor wurde vollständig eradiziert und es existieren keine extrapulmonalen Metastasen. Zusätzlich muss eine vollständige RF- Ablation aller Metastasen technisch möglich sein. Aufgrund der gegenwärtig noch nicht einheitlich definierten Indikationen, sollte eine Anwendung der RF- Ablation von primären und sekundären Lungentumoren den Patienten vorbehalten sein, die einer radikalen Resektion nicht zugeführt werden können.

Die CT- morphologisch dargestellten “ground- glass” Veränderungen post- RFA korrelieren ferner mit der pathomorphologischen Koagulationszone, führen jedoch zu einer Überschätzung des Ablationserfolges bei rein bildmorphologischer Evaluation.

Hinsichtlich einer durch RF- Ablation induzierten Immunantwort konnten wir keinerlei Aktivierung von immunlogischen T- Effektor Zellen unter den 6/9 analysierbaren Fällen (67%) ausmachen. In Bezug auf eine Rekrutierung von Antikörpern wurde bei 1/5 untersuchten Patienten (20%) 13 Monate post- RFA eine positive Antikörper- Antwort gegen das Tumorantigen SSX2 festgestellt, für einen weiteren Patienten (1/5) konnte ein Anstieg bereits existierender Antikörper gegen das Antigen HDAC5 vermerkt werden. Dies deutet auf eine mögliche Aktivierung des Immunsystems nach pulmonaler RFA hin und muss noch weiter untersucht werden.

Wir kommen zu dem Schluss, dass die perkutane RF- Ablation von primären und sekundären Lungentumoren eine lokal wirkungsvolle Therapiealternative bei nicht operablen Patienten darstellt, die zur irreversiblen Fragmentierung der DNA führt und somit die lokale Tumordestruktion bei geringer Komplikationsrate ermöglicht. Zukünftige Studien müssen noch die Fragen des Langzeitergebnisses, der optimalen Evaluation des Ablationserfolges und die Wertigkeit der Therapie zusammen mit anderen Therapieformen wie Strahlentherapie und Chemotherapie klären.

The impetus for this study was the steadily increasing incidence of primary and secondary lung tumours, with limited treatment options for inoperable patients. We therefore treated 10 patients with surgically resectable lung tumours and a total of 12 pulmonary lesions with radiofrequency ablation (RFA) over a period of 30 months. In the current study, the local effectiveness of pulmonary RFA is evaluated mainly on the basis of morphological imaging data, so we also performed a thoracotomy and oncology lung resection three days after the CT-guided percutaneous ablation, followed by extensive histological, immunohistochemical and cellular analysis of the ablation zone. We were able to show that ablated tumour cells at the ultrastructural level, in contrast to tumour cells not treated with RFA, contained so-called "apoptotic bodies", which indicate cell death. Furthermore, the ablation zone can be sub-classified into four concentric zones (I-IV), each with a different cell composition. TUNEL studies on the tissue showed that tumour cells of the inner two zones (I and II) had fragmented DNA, thus demonstrating that ablation was completely successful, with decreasing DNA fragmentation in the periphery (zones III-IV) where the efficacy of the ablation was more doubtful. Based on the detection of double-strand breaks in the TUNEL images, we could achieve a complete ablation of tumour tissue in 11/12 cases (91.6%), although some sections stained with standard H&E still showed a pattern of residual viable cells. With the ablation that subsequently turned out to be incomplete (1/12) there was a colorectal metastasis in the immediate vicinity of a segmental pulmonary artery, which it was necessary to ablate without a safety margin. We stress the caution given in the literature with regard to the proximity of blood vessels, since the safety margin is reduced in size as a result of heat transport away from the tumour, and the ablation may subsequently prove to be incomplete. In any case, it is worth noting that the efficacy of treating primary lung tumours with RF ablation cannot be compared with that of surgical resection. In the treatment of lung metastases, percutaneous RF ablation can be considered as a possible alternative to treatment with metastasis resection, provided that the primary tumour has been completely eradicated and there are no extrapulmonary metastases. In addition, it must be technically possible to perform complete RF ablation of all metastases. Since indications are not as yet uniformly defined, RF ablation of primary and secondary lung tumours should be reserved for those patients who cannot undergo a radical resection. The "ground-glass" changes seen in CT images after RFA also correlate with the pathomorphological coagulation zone, but lead to an overestimation of the success of ablation as evaluated with conventional imaging. With respect to an immune response induced by RF ablation, we could not identify any activation of immunlogical T-effector cells among the 6/9 cases (67%) that could be analysed. In relation to recruitment of antibodies, a positive antibody response against the tumour antigen SSX2 was found in 1/5 patients (20%) studied 13 months post-RF. In another patient (1/5), an increase was noted in antibodies that were already present against the antigen HDAC5. This suggests possible activation of the immune system after pulmonary RFA and should be investigated further.

We conclude that percutaneous RF ablation of primary and secondary lung tumours represents a locally effective alternative treatment for inoperable patients. It results in irreversible fragmentation of DNA and enables destruction of tumours with a low complication rate. Future studies are needed to clarify issues of long-term outcome, the best way of evaluating success of the ablation, and the value of this treatment in conjunction with other therapies such as radiotherapy and chemotherapy.