In vivo Expression des Erythropoietin-Rezeptors in Meningeomen und Prognose

Abstract

Meningeome gehören mit 24 bis 30% zu den häufigsten primären intrakraniellen Tumoren. Sie sind überwiegend langsam wachsende, zumeist benigne Tumoren, die von den Deckzellen der Arachnoidea ausgehen. Die WHO Klassifikation teilt sie in WHO Grad I bis III ein. Rezidive bei Meningeomen kommen relativ häufig vor, die Rezidivrate von benignen Meningeomen liegt bei 7 bis 20 %, die von atypischen bei 29 bis 40 % und die von anaplastischen sogar bei 50 bis 78 %. Daher ist es von Interesse, potentielle prognostische rezeptorassozierte Faktoren zu untersuchen, um bessere Vorhersagen über das Rezidivverhalten zu ermöglichen. Eventuell sind solche Faktoren auch therapeutisch nutzbar. In den vergangenen Jahren wurde der EpoR in verschiedenen tumorösen Geweben nachgewiesen, in Meningeomen wurde der EpoR bisher nicht analysiert. In der vorliegenden Arbeit wurde der EpoR mittels Immunhistochemie in 94 Meningeomen untersucht. Bei der Auswahl wurden die Alters-, die Geschlechts- und die Verteilung nach den WHO-Graden nach WHO Statistiken berücksichtigt. Die Untersuchungen zeigten erstmalig die Expression des EpoR auf Meningeomen. Auf Proteinebene wurde das Vorkommen des EpoR mit einem Western Blot exemplarisch bestätigt. Molekulargenetisch wurden die drei bisher bekannten Isoformen des EpoR, die vollständige Form EpoR-F, die gekürzte („truncated“) Form EpoR-T und die lösliche („soluble“) Form EpoR-S mittels konventioneller RT- PCR nachgewiesen. Während EpoR-F und der EpoR-T in allen Tumoren nachweisbar war, scheint EpoR-S nur in einzelnen Tumorproben vorhanden zu sein.

Die statistische Auswertung zeigte erstmalig, dass die Expression des EpoR in Meningeomen mit Rezidiven signifikant herunterreguliert ist (p=0,0168), d.h. rezidivierende Tumore exprimierten den EpoR weniger stark. Auch zwischen der Anzahl der Rezidive und der EpoR Expression wurde eine signifikante negative Korrelation beobachtet (p=0,0123). Je häufiger ein Tumor rezidivierte, desto schwächer wurde der EpoR exprimiert. Daher wäre es interessant zu untersuchen, ob die Bestimmung des EpoR als sinnvoller Parameter bei der Abschätzung für die Wahrscheinlichkeit von Rezidiven bei Meningeomen gewertet werden könnte. Zwischen dem Expressionsverhalten des EpoR, dem Alter, dem Geschlecht, dem WHO Grad und einer Hirninfiltration konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang gefunden werden.

Die Rollen der verschiedenen Isoformen des EpoR sind unklar. Möglicherweise hat der soluble EpoR-S eine Funktion in der Entwicklung einer Tumor-assoziierten Anämie inne. Er könnte sezerniert werden und somit Erythropoietin in der Blutbahn abfangen. Dafür müsste der EpoR-S in Kulturüberständen bestimmt und die Verhältnisse der einzelnen Isoformen zueinander müssten untersucht werden.

The Epo-EpoR pathway seems to play a role in tumour growth, metastasis and treatment resistance through upregulation in hypoxic brains and therefore is a potential target of oncological treatment. Until now, the EpoR status in human meningiomas is unknown. Therefore investigation for presence of EpoR in meningiomas of different WHO grades with or without brain invasion and/or known recurrences was carried out. We examined 94 meningioma tumour samples. Immunohistochemical analyses showed that EpoR is expressed in all meningiomas in varying intensities. These results were confirmed by Western blot. Statistical analysis of immunostains revealed that the expression of EpoR is both significant down-regulated in recurrent meningiomas and within each recurrence. No significant correlation between EpoR expression and WHO grade, or brain-invasion was detected. Neither patient age, nor sex showed any association with EpoR expression levels. Using specific primer pairs for RT-PCR, we were able to detect all 3 known isoforms of EpoR: The full-lenght isoform EpoR-F, the truncated isoform EpoR-T and the soluble isoform EpoR-S. Our results demonstrate the expression of EpoR in meningiomas. We observed an EpoR down-regulation in recurrent meningiomas, independent of the WHO grade. Further studies are needed, to investigate the influence of EpoR on recurrences and the role of the different isoforms.