Prognostische Bedeutung der transkriptionellen Aktivität der E6/E7 Onkogene des Humanen Papillomaviruses 16 für die Entstehung und den Verlauf von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN)

Abstract

Zu den bisher bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie, zählen die Identifizierung von HR-HPV-DNA und die Persistenz einer solchen Infektion. Ein weiterer Hauptfaktor für die Transformation zervikaler Epithelzellen ist die E6/E7 - Onkogen-Expression, diese haben ein transformierendes Potential auf zervikale Epithelzellen und sind Vorraussetzung für die Entstehung einer zervikalen Dysplasie.

Mit dieser Arbeit sollte die prognostische Bedeutung des Nachweises der transkriptionellen Aktivität für die Entstehung, die Persistenz, die Progression oder die Regression einer zervikalen, intraepithelialen Neoplasie untersucht werden um einen möglichen Indikator einer sich transformierenden Läsion zu erhalten. In einer Follow-up-Studie die sich über einen Zeitraum von 3 Jahren erstreckte, wurden 1699 Patientinnen aufgenommen, wovon sich 120 initial mit einer HPV-16 Infektion präsentierten. Im Rahmen der 6-monatigen Kontrolluntersuchungen kamen (265 Intervalle) auch Infektionen mit weiteren HPV-Typen hinzu, die ebenfalls in die Auswertung mit aufgenommen wurden. Es wurde die Prävalenz in den unterschiedlichen Dysplasiegraden untersucht, die Auswirkungen von HR-HPV-DNA – und mRNA Mehrfachinfektionen und die Sensitivität und Spezifität von „high-risk“ HPV-DNA einerseits und „gespicten“ E6/E7 Onkogentranskripten andererseits für das Fehlen und die Präsenz von Portiodysplasien. Mit steigendem Dysplasiegrad, nimmt das Vorhandensein der E6/E7 Onkogentranskripte bei vorliegender HR-HPV-Infektion zu, somit steigert der Onkogentranskriptnachweis die Spezifität des Nachweises von CIN-Läsionen. Da bei negativem mRNA Befund zu 12,8% der Dysplasien regredieren und bei positivem mRNA Befund in 67% persistierende und zu 21% progredierende Dysplasien vorliegen, kann der E6/E7 Onkogen Transkriptnachweis als prognostischer Faktor betrachtet werden, um CIN-Läsionen, die zur Persistenz oder Progression neigen, spezifischer zu identifizieren. Bei Mehrfachinfektionen mit transkriptioneller Aktivität lassen sich zu 100% Dysplasien nachweisen, im Vergleich zur Mehrfachinfektion mit einfach transkriptioneller Aktivität (83,3%) Dies bedeutet einen weiteren, bisher nicht definierten Indikator, denn bei Mehrfachinfektionen mit ausschließlichem HPV-DNA-Nachweis, konnte bisher kein zusätzliches Risiko im Vergleich zu HR-HPV-DNA-Einfachinfektion.

The main risk for the development of cervical intraepithelial neoplasia (CIN), known as precursor lesions for squamous cell carcinoma, is the persistent infection with high-risk HPV types. The transforming potential of these infections depend on the continuing expression of the viral oncogenes E6 and E7 what causes the degradation of the cellular tumor suppressor proteins p53 and pRB.

This study investigates the prognostic relevance of the prevalence of transcriptional activity of the viral oncogenes E6 and E7 for the evolution and the development of a cervical intraepithelial neoplasia (CIN), expressed in the persistence, progression or regression of a CIN. In specific it is investigated if the existence of E6/E7 mRNA in addition to the existence of the viral DNA serves as biomarker for the evolution, development or progression of a CIN. With the help of the German Cancer Aid a prospective follow-up study was undertaken over a period of 3 years where 120 initially HPV-16 positive women were monitored. It was shown that with increasing level of dysplasia the existence of the E6/E7 oncogene transcripts increase from 10 % in dysplasia – free cervical mucosa up to 66% in CIN III lesions. Especially the detection of E6/E7 oncogenes compared to the detection of the only detection of high-risk HPV DNA increase the specifity for the prediction of a CIN-lesion from 60% up to 90%. With the existence of multiple transcriptional active high-risk HPV infections the number increases even up to 100% - that means that all women positive in testing with multiple transcriptional active high-risk infections showed already a cervical dysplasia. The prognostic relevance of the detection of the E6/E7 oncogenes for the dynamic of a cervical lesion, shows in 67% of the positive testing women a persistent lesion and in 21% a progredient lesion. Compared with that result a regression occurred in only 3% of the E6/E7 positive testing women. Therefore the detection of E6/E7 oncogene transcripts can be considered as a prognostic factor, which indicates a probable CIN-lesion more specificly and identifies especially those dysplasias, which tend to persistence or progression an need a frequent monitoring or early therapie.