Mikrosatelliteninstabilität in Sekundärmalignomen nach Krebserkrankungen im Kindesalter

Abstract

Da für die Entstehung von Malignomen im Kindesalter Umwelteinflüsse zu vernachlässigen sind, sind endogene Ursachen umso wahrscheinlicher. Insbesondere bei Kindern, die nach ihrer Ersterkrankung ein Sekundärmalignom entwickeln. Eine Ursache dieser postulierten erhöhten Vulnerabilität dieser Kinder könnte ein Defekt im DNA-Mismatch-Repair-System sein, einem caretaker-Gen, welches die Integrität des Genoms garantiert. Fällt dieses System aus, kommt es zu einer erhöhten Mutationsrate und somit zu einem erhöhten Entartungsrisiko von Zellen. Dies konnte so für das erbliche Tumorsyndrom HNPCC nachgewiesen werden. Der Defekt des Systems zeigt sich in der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität (MSI), einer erhöhten Variabilität in hochrepetitiven Sequenzen des Genoms.

In dieser Arbeit wurde untersucht, ob in Geweben von Sekundärmalignomen nach Ersterkrankung im Kindesalter eine erhöhte Mikrosatelliteninstabilität nachweisbar ist. Dies konnte für die klassische MSI nicht gezeigt werden. Es ergaben sich jedoch in der Untersuchung der erweiterten Mikrosatelliteninstabilität EMAST Hinweise, wonach eine gemeinsame Ursache sowohl des Ersttumors als auch des Zweitmalignoms anzunehmen ist. Über einen Zusammenhang mit dem für EMAST-Instabilität verantwortlichen p53-System kann spekuliert werden.

Regarding the aetiology of paediatric neoplasms the influence of the environment is low. Endogenous factors are much more important, especially in children who develop a second malignant neoplasm. These children probably have a higher vulnerability to develop cancer. This may be caused in a defect mismatch-repair-system (MMR). This system is one of the caretaker-genes which guarantee the integrity of the genome. A defect of this system increases the mutation rate and therefore the risk of cancer. This was shown for the hereditary cancer syndrome HNPCC. A damaged MMR-system results in an increased rate of microsatellite-intability (MSI). Microsatellites are highly repetitive DNA-sequences that show a higher variability if the MMR-system is broken and are then called instable.

This paper investigated whether the rate of MSI was higher in tissue of second malignant neoplasms than in other malignancies. This could not be shown for the original MSI but there were some clues that the mechanism that caused the first malignancy might have caused the second, too, as the alterations of microsatellites of the EMAST-panel in the first malignancy were the same in a significant number of the second. A connection of this postulated mechanism and the p53-system is speculative, but damages in the p53-system can cause instability in the EMAST-panel.