Pyronaridine-Artesunate combination for the treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in paediatric patients in Gabon

Abstract

Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are now the recommended first-line drugs for the treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in many endemic regions and the development of novel therapy options, especially for the use in children, is a major aim in malaria research. This Phase II study intended to provide first clinical data about the new combination of pyronaridine and artesunate for the use in paediatric patients.

60 children were assigned to the four subsequent treatment groups A, B, C and D. In addition to fixed-dose tablets in three different dose levels (pyronaridine+artesunate 6+2 mg/kg in group A, 9+3 mg/kg in group B and 12+4 mg/kg in group C), a granule formulation (group D, drug strength 9+3 mg/kg) was examined. Such novel paediatric preparations could be treatment alternatives particularly to improve compliance in small children.

No study drug related serious adverse events occurred. Adverse events considered to be at least possibly study drug related were most frequently gastrointestinal disorders which are common symptoms of malaria and not necessarily related to the treatment. PCR-corrected cure rates on day 28 were 100 % in all four groups in per protocol analysis. Parasite clearance time was between 8.1 h and 16.4 h in the different treatment groups and fever clearance time between 8.2 h and 8.6 h, indicating rapid activity.

In summary, the combination of pyronaridine and artesunate showed very satisfying results, concerning both safety and efficacy parameters. Particularly the dose escalation procedure did not reveal any dose-related toxicities and the novel paediatric drug formulation was well accepted. These first data suggest that the pyronaridine-artesunate combination therapy might be a novel efficacious and safe treatment option for Plasmodium falciparum malaria in children. Larger Phase III studies are needed to confirm the promising efficacy results and to detect possible rare adverse effects.

Artemisinin-haltige Kombinationstherapien gelten heute in vielen Endemiegebieten als Mittel der Wahl zur Therapie der akuten unkomplizierten Plasmodium falciparum-Malaria und die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten, vor allem für den pädiatrischen Einsatz, ist ein wichtiges Ziel der Malariaforschung. Diese Phase II-Studie liefert erste klinische Daten über den Einsatz der neuen Kombination von Pyronaridine plus Artesunate bei Kindern.

60 Kinder wurden vier aufeinanderfolgenden Therapiegruppen zugeteilt. Neben den Fest-Dosis-Tabletten in drei verschieden Dosierungen (Pyronaridine+Artesunate 6+2 mg/kg in Gruppe A, 9+3 mg/kg in Gruppe B and 12+4 mg/kg in Gruppe C) wurde zusätzlich ein Granulat (Gruppe D, Dosierung 9+3 mg/kg) untersucht. Diese neue pädiatrische Darreichungsform könnte eine Therapiealternative vor allem für kleine Kinder darstellen und damit die Compliance erhöhen.

Es gab keine schweren Nebenwirkungen, die mit der Studienmedikation verbunden waren. Nebenwirkungen, die mindestens möglicherweise auf die Studienmedikation zurückzuführen sind, waren hauptsächlich gastrointestinale Störungen, die auch häufige Symptome der Malaria sind und deshalb nicht zwangsläufig dem Medikament zugeordnet werden können. Die PCR-korrigierten Heilungsraten an Tag 28 betrugen in der per-protocol-Analyse 100 % in allen vier Therapiegruppen. Die Parasiteneliminierungszeit in den verschiedenen Gruppen reichte von 8,1 h bis 16,4 h und die Entfieberungszeit war mit 8,2 h bis 8,6 h sehr kurz, was auf eine schnelle Aktivität hindeutet.

Die Ergebnisse sind insgesamt sehr zufriedenstellend, sowohl bezüglich der Sicherheit als auch der Wirksamkeit. Es gab keine dosisabhängigen Nebenwirkungen und die neue pädiatrische Darreichungsform wurde gut angenommen. Diese ersten Daten weisen darauf hin, dass die Kombinationstherapie mit Pyronaridine plus Artesunate eine neue wirksame und sichere Therapiealternative für Kinder darstellen könnte. Um die vielversprechenden Wirksamkeitsergebnisse zu bestätigen und auch seltene Nebenwirkungen zu erkennen sind jedoch größere Phase III-Studien nötig.