PPAR-gamma agonists inhibit toll-like receptor mediated activation of dendritic cells via MAP kinase and NF-kappaB pathways

Abstract

Dendritic cells (DCs) play an important role in initiating and maintaining primary immune responses. However, mechanisms involved in the resolution of these responses are elusive. We analyzed the effects of 15d-PGJ2 and the synthetic peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma; ligand troglitazone (TGZ) on the immunogenicity of human monocyte-derived DCs upon stimulation with toll-like receptor (TLR) ligands. Activation of PPAR- gamma; resulted in a reduced stimulation of DCs via the TLR ligands 2, 3, 4, and 7, characterized by down-regulation of costimulatory and adhesion molecules and reduced secretion of cytokines and chemokines involved in T-lymphocyte activation and recruitment. MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) production was increased due to PPAR-gamma; activation. Furthermore, TGZ-treated DCs showed a significantly reduced capacity to stimulate T-cell proliferation, emphasizing the inhibitory effect of PPAR- gamma; activation on TLR-induced DC maturation. Western blot analyses revealed that these inhibitory effects on TLR-induced DC activation were mediated via inhibition of the NF-kappa;B and mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways while not affecting the PI3 kinase/Akt signaling. Our data demonstrate that inhibition of the MAP kinase and NF-kappa;B pathways is critically involved in the regulation of TLR and PPAR- gamma; -mediated signaling in DCs.

Dendritische Zellen (DC) spielen eine wichtige Rolle bei der Einleitung und Aufrechterhaltung angeborener und adaptiver Immunantworten. Dennoch sind die zu Grunde liegenden Mechanismen noch nicht hinreichend geklärt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von 15d-PGJ2 und des synthetischen peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)-gamma Liganden Troglitazone (TGZ) auf die Toll like Receptor (TLR)-vermittelte Aktivierung und Reifung von humanen DC untersucht.

Die Anwesenheit von TGZ führte zu einer verminderten Aktivierung durch die TLR-Liganden TLR 2, 3, 4 und 7 mit reduzierter Expression kostimulatorischer Moleküle und Adhäsionsproteine sowie einer verringerten Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und Chemokine, welche die Interaktion mit T-Zellen regulieren. Die Produktion von monocyte chemoattractant protein 1 war hingegen verstärkt. Des Weiteren zeigten TGZ-behandelte DC eine signifikant reduzierte Fähigkeit die Proliferation von T-Zellen zu stimulieren, welches den inhibitorischen Effekt der PPAR-g Aktivierung in der Reifung von DC unterstreicht. Auf Proteinebene zeigten Westernblot analysen, dass diese inhibitorischen Effekte auf eine Reduktion der TLR-induzierten Aktivierung von NF-kB und MAPK zurückzuführen war, wohingegen der PI3K / AKT Signalweg nicht betroffen war. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Aktivierung von PPAR den NF-KB und MAPK Signalweg in DC beeinflusst und so zu einer Reduktion der DC vermittelte Immunantwort führt.